면역학개론 | Retinoic Acid(RA)가 면역에 미치는 영향

Retinoic Acid(RA)

Retinoic Acid(RA)는 우리가 비타민A이라고 알고 있는 Retinoids와 carotenoids 중 Retinoids의 한 형태로 주로 동물 배아의 발달과 분화, 피부세포의 성장 과 유지 및 면역기능증진에 중요한 역할을 수행한다.

 

Figure1. Retinoic acid 가 형성되는 체내에서의 대사과정

 

RA가 체내에서 형성되는 과정은 Figure1을 통하여 볼 수 있는데, 위에서 언급했던 Retinoids에는 Retinal, Retinol, RA 의 세 가지 형태가 포함되게 되며 Carotenoids에는 α-Carotene, β-Carotene 등이 있지만 천연 Carotenoids 중에서 가장 활성이 높고 풍부하게 존재하는 것은 β-Carotene이기 때문에 Figure1에서도 β-Carotene을 기준으로 RA가 만들어지는 체내에서의 대사과정을 볼 수 있다.

 

 

RA가 면역에 미치는 영향

RA는 여러 중요한 기능이 있지만 특히 regulatory T(Treg) cell 생성과 lymphocyte homing 같은 면역 항상성 유지에 필수적인 조절자로 밝혀지고 있는데, 면역에 있어서 가장 중요한 것은 immune system이 침입하는 병원균에 대하여 강한 면역성을 가지면서도 자신에 대하여는 관용을 유지하는 것이기 때문에 RA가 Treg cell의 발현을 조절하여 자신에 대한 관용을 유지하게 하는 것은 매우 중요하다.

 

우선 RA가 regulatory T(Treg) cell의 발현을 조절하는 것은 CD4⁺Foxp3⁺ Treg cell에서 찾아 볼 수 있다. 면역 항상성과 관용에서 핵심적인 역할을 하는 CD4⁺Foxp3⁺ Treg cell들은 Foxp3 유전자를 제거시키나 돌연변이를 발생시켰을 때, 과다한 림프구를 증식시키고 다양한 기관에서 자가 면역 질환을 발생시키는 결과들로부터 그 중요성이 확인되었다. 정상적으로 CD4⁺Foxp3⁺ Treg cell들은 흉선에서 분화되지만 mature T lymphocytes는 TGF-β의 존재 하에서 CD4⁺Foxp3⁺ Treg cell로 변환되는데 이 과정에서 RA는 TGF-β가 유도하는 Foxp3의 발현을 증가시킴으로써 면역의 항상성유지에 관여하게 된다.

 

과거에는 이러한 과정에 관여하는 기작에 대해서는 잘 알려져 있지 않았는데, Harvard Medical School, Joslin Diabetes Center의 Christophe Benoist 박사 연구팀이 RA는 naive CD4⁺ T 세포에 대한 TGF-β의 신호 전달을 향상시키는 것이 아니라 CD44^hi를 발현하는 기억과 작용 CD4⁺ T 세포를 억제한다는 결과를 발표했다.

 

Figure2. RA 가  Foxp3 의 발현을 간접적으로 증가시킨다 .

 

CD4⁺CD44^hi memory cell들은 IL-4, IL-21, IFN-g와 같은 사이토카인을 분비함으로써 TGF-β 가 유도하는 naive T cell에서 CD4⁺Foxp3⁺ Treg cell로의 전환을 억제하기 때문에, 결과적으로 RA는 CD44^hi memory cell들이 이러한 cytokine을 분비하는 것을 억제함으로써 TGF-β가 유도하는 CD4⁺Foxp3⁺ Treg cell의 생성을 증가 시킬 수 있다. 결국 이러한 균형은 RA에 의해 간접적으로 조절될 수 있는 것이다. 또한 CD4⁺Foxp3⁺ Treg cell들은 다양한 자가 면역 질환들을 치료하는데 효과적이라고 보고되었기 때문에 생체 내에서 Foxp3⁺CD4⁺ T lymphocyte를 생성하는 방법은 자가 면역 치료법을 연구하는 면역학자들에게 주요한 관심사가 되고 있다.

 

따라서 RA의 Treg cell 발현조절기작을 이해하는 것은 매우 중요하다고 볼 수도 있다. 다음으로 RA는 gut-associated lymphoid tissue(GALT)에서의 lymphocytes의 항상성과 homing에 있어서도 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다. 비타민A 결핍 시에는 GALT에서 langerin을 세포 표면에 발현하고 있는 Dendritic cells(DCs)을 찾아 볼 수 있는데, Langerin (CD207)은 Langerhans’ cell 의 세포 표면과 Birbeck granules에 특이적으로 발현되는 C-type lectin이다.

 

이 langerin을 발현하고 있는 DCs는 langerin을 발현하지 않는 DCs보다 더 많은 dendrite를 가지는 구조적 차이가 있다. 이러한 langerin을 발현하는 DCs는 비타민A가 없을 때 Treg cell을 대신하여 면역반응을 억제하는 역할을 수행해 GALT에서 면역항상성을 유지하는데 기여하고 있는데, 비타민A가없을 때에는 위에서 언급했던 RA에 의한 Treg cell 발현조절기작이 작동하지 않기 때문이다.

 

Figure3.  피부 및 장 관련 면역체계에서 비타민  D  및 비타민  A 의 역할

 

Figure3의 (b)를 보면 음식물로부터 제공된 비타민A를 장관 상피 세포가 흡수한 후 대사시켜 RA를 생성시키고 DCs도 비타민A로부터 RA를 생성하여 Naive T cell로부터 Treg cell로의 분화를 촉진시키며 Helper T cell 17(Th17)로의 분화를 억제시키는 것을 볼 수 있고, 또한 B cell은 IgA를 분비하도록 유도하고 T cell 및 B cell에서 CCR9과 α4β7의 발현을 증가시켜 장 조직으로의 이동을 유도하는 것을 볼 수 있다. (c)의 그림을 보면 장조직에 비타민A가 결핍된 경우 대사 활성 물질인 RA가 결핍되어 langerin을 발현하는 DCs가 증가하고 이 cell들은 RA가 없는 GALT에서 일어날 수 있는 염증반응을 억제하는 것으로 추측되고 있다.

 

이러한 사실들로 피부 조직과 장관 조직은 비타민과 같은 영양소를 이용하여 고유의 면역시스템을 구축하고 있다고 생각할 수 있으며, 따라서 아직 알려지지는 않았지만 RA가 관여하고 있는 immune mechanism이 더 존재하고 있을 가능성도 존재한다고 생각한다. 위에서 언급했던 DCs에서의 RA에 의한 langerin의 발현 조절은 하나의 예가 될 것이다.