1. Process Parameter 중에서 CPP를 선정하는 것이 가장 기본 원칙
2. CPP를 선정의 중요한 도구로써 사용하는 Risk Assessment(RA)
3. MA(Material Attributes, 물질 특성)와 PP(Process Parameter, 공정 변수)가 제품의 CQA(주요 품질 특성)에 영향을 주는 여부를 선행 지식과 초기 실험 데이터에 근거해 파악
4. RA를 통해 효율적으로 공정을 개발하고 적절한 관리 전략 수립이 가능
5. 일반적으로 의약품 개발 초기 단계에서 위해 평가를 실시하며, 새로운 정보와 지식이 확보됨에 따라 이를 반복함
RA(Risk Assessment, 위해 평가)
1. RA의 범위
1) 원료의약품 품질 요소(Drug Substance Attributes)
2) 첨가제 배합 적합성 확인(Excipient Compatibility Studies)
3) 제재 개발(Formulation Development)
4) 제조 공정 개발(Manufacturing Process Development
2. 단위 공정(Unit Operations)의 RA(Risk Assessment, 위해 평가)
1) 각 단위 공정별로 CQA에 주는 영향도를 높음/중간/낮음으로 평가
완제의약품 제조 공정의 초기 RA(Risk Assessment, 위해 평가) 예
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완제의약품 주요 품질 특성 |
공정 단계 |
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전(Pre) 압착 혼합 및 활택 |
압착 |
분쇄 |
혼합 및 활택 |
타정 |
|
|
함량 |
중간 |
낮음 |
중간 |
낮음 |
중간 |
|
함량균일성 |
높음 |
높음 |
높음 |
낮음 |
높음 |
|
용출 |
중간 |
높음 |
중간 |
높음 |
높음 |
|
분해산물 |
낮음 |
낮음 |
낮음 |
낮음 |
낮음 |
2) RA 평가에 대한 근거는 선행 지식이나 실험 데이터에 근거해 별도로 제시
완제의약품 제조 공정의 RA 근거 제시 예
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공정 단계 |
완제의약품 주요 품질 특성 |
평가 근거 |
|
전(Pre) 압착 혼합 및 활택 |
함량 |
전(Pre) 압착 및 활택 공정은 혼합물의 유동성에 영향을 주기 때문에 위해성(Risk)은 ‘중간’에 해당 |
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함량균일성 |
|
|
|
용출 |
|
|
|
분해산물 |
|
3) RA 평가에 대한 근거는 선행 지식이나 실험 데이터에 근거해 별도로 제시
바이오의약품 제조 공정의 초기 RA(Risk Assessment, 위해 평가) 예
Variables and Unit Operations
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DP CQAs |
Formulation Composition |
Compounding |
Sterile Filtration |
Filling and Stoppering |
|
Aggregate |
High |
High |
High |
High |
|
Sub-visible Particles |
High |
High |
High |
High |
|
Visible Particles |
High |
High |
High |
High |
|
Fucose Content |
Low |
Low |
Low |
Low |
|
Galactosylation (%G1 + %G2) |
Low |
Low |
Low |
Low |
|
HCP |
Low |
Low |
Low |
Low |
QRM(Quality Risk Management, 품질 위해 관리)
1. RA는 QRM에 대한 전체 프로세스의 일부로서 QbD에서 매우 중요한 역할
2. 제품 전 주기에 걸친 의약품 품질에 대한
3. 위해 평가, 통제, 커뮤니케이션, 검토로 구성된 체계적인 절차
4. ICH Q9 Guideline에 제시됨
Risk(위해) = 유해의 발생 확률 + 유해로 인한 심각성
The combination of the probability of occurrence of harm and severity of that harm
- ICH Q9
5. 유해 인지 정도와 심각성 평가는 이해 관계자에 따라 상이 환자에 대한 위험의 관점에서 판단이 우선
QRM의 두 가지 원리
1. Risk는 과학적 지식(Scientific Knowledge)에 근거해 평가되어야 한다.
궁극적으로 환자에 대한 보호와 연관되어야 함
2. Risk 관리에 투입되는 노력, 절차, 문서의 수준은 Risk의 수준(Level)에 비례해야 한다.
Risk를 효율적으로 관리해야 함
QRM의 절차(Process)
1. Risk communication : 이해 관계자 또는 QRM 관계자들 간의 Risk Communication
2. Risk Assessment : 위해 분석
3. Risk Control : 위해 관리
4. Risk Review : 위해 재점검
FMEA, FMECA, FTA, Process Map, Fishbone Diagram 등 여러 가지 Risk 관리 도구가 사용됨
QRM의 유의사항
1. 제품의 전 주기(Product Lifecycle) 전체에 걸쳐 지속/반복적으로 수행
2. 주관적인 작업이 되지 않도록 업무와 직접 관련된 부서의 사람들이 모두 참여
3. 올바른 방법론을 사용하고 결론과 근거를 명확히 해야 함
1) Tool 적용 및 결론 도출의 논리가 투명해야 함
2) QRM을 실패의 정당화에 사용하지 않도록 해야 함
4. 제품과 프로세스에 대한 지식을 넓혀 나간다는 적극적인 마음 자세로 QRM에 접근해야 함
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