유기화학실험 | Preparation of Nifedipine

 

 

 

다른 혈관에는 거의 영향을 주지 않으면서 선택적인 동맥의 확장으로 인한 칼슘채널(calcium-channel) 길항제로 사용되는 hydropyridine계의 화합물로써 관동맥심질환, 고혈압, 레이노병 및 레이노증후군에 효과를 나타낸다.

 

Nifedipine의 제조는 Hantzsch Pyridine합성 반응이라 하며 일반적으로 방향족 알데히드(aldehyde)와 아세토아세테이트(acetoacetate), 그리고 암모니아를 alcohol 용매에서 환류(reflux)시키는 방법으로 제조한다.

 

enolate 화학파트의 의약적인 예로서 인용되는 Hantzsch Pyridine합성 반응의 mechanism과 원리를 이해하는데 의의가 있다. 본 실험은 Hantzsch Pyridine 합성에 대해 알아보고, hydropyridine 계의 화합물을 만들어보고자 한다.

 

 

Nifedipine

니페디핀은 다른 혈관에는 거의 영향을 주지 않으면서 선택적인 동맥의 확장으로 인한 칼슘채널(calcium-channel) 길항제로 사용되는 hydropyridine계의 화합물로써 혈관질환, 협심증 및 고혈압(특히, 동맥고혈압)의 치료에 널리 사용되는 약물이다. 니페디핀은 산화반응에 의해 빠르게 대사되며, 또한 빛에 의해 빠르게 분해된다. 즉 빛과 산화제에 대한 민감성은 니페디핀의 중요한 특성이라고 할 수 있다.

 

또한 니페디핀은 결정성을 가진 노란색을 띠는 물질로써 물에는 난용성이며 에탄올에는 녹는다. 다른 칼슘길항제와 비교하여 생체 내 이용률이 높은 편이며 혈관확장효과(vasodilation effect)가 뛰어난 약물이다. 이러한 약물들은 적당량 투여 시는 심박동감소(negative chronotropic), 방실 전도 감소(decrease of atrioventricular conduction) 등으로 효과적인 혈압 조절제(blood pressure controller)로 사용되지만 과량투여로 그 작용이 강해지면 부정맥(arrhythmia), 저혈압(hypotension) 등의 부작용이 유발될 수 있다. 이러한 특징을 가진 nifedipine은 verapamil 및 diltiazem등과 함께 칼슘 길항제(calcium-channel blockers)의 대표적인 약물로서 전 세계에서 고혈압 치료제로 사용되고 있다.

 

본 실험에서는 Hantzsch의 pyridine 합성법에 의하여 2-nitrobenzaldehyde을 methyl acetoacetate, ammonium hydroxide와 가열 반응하여 nifedipine을 합성한다. Hantzsch의 합성법은 방향종 aldehyde 1당량과 acetoacetate 2당량 그리고 암모니아 1당량을 알콩 용매에서 환류(reflux)시키는 방법이다. 이 합성은 4개의 분리된 단계로 공정화 할 수 있다. 보통 이 Hantzsch 합성은 enolate 화학 파트의 의약적은 예로 인용되는 좋은 예이다.

 

 

 

실험 방법

1. 실험 과정

1) 2-Nitrobenzaldehyde(0.68g, 4.5mmol, Mw 151.12)와 methyl acetoacetate(1.28g, 11mmol, Mw 116.05)를 methanol(5㎖)에 녹인 후, ammonium hydroxide(25%, 0.73㎖, d 0.9, 11mmol)를 부가하여 4시간 동안 reflux한다.

 

2) TLC를 측정하여 반응시간을 확인하다.(1시간 단위로 측정, TLC전개용매는 n-hexane : ethyl acetate = 1 : 1)

반응 종결 후, 혼합물을 100㎖의 얼음물에 부어 냉각한다.

 

3) 생성된 결정을 흡인여과한 후, 물로 결정을 세척하고 건조하여 목적화합물을 얻는다.

 

 

 

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