의약품은 인류의 건강을 위하여 사용되는 제품으로서 그 중요성이 강조되어 의약품의 제조에서부터 판매에 이르기까지 여러 종류의 많은 규제가 이루어져 왔습니다. 의약품은 유효성(有效性, efficacy), 안전성(安全性, safety)이 무엇보다도 중요하기 때문에 확인, 순도 및 함량시험은 물론 안정성(安定性, stability) 등 품질의 확보가 매우 중요합니다. GMP는 품질이 보증된 우수의약품을 제조하기 위하여 여러 요건을 구체화한 것으로 원자재의 입고에서부터 완제품의 출하에 이르기까지 의약품의 제조 및 품질관리 분야의 전반에 걸쳐 준수하여야 할 규범입니다.
특히, 자동화된 제조시설과 같은 기계시설의 발달은 철저한 공정관리를 가능케 하여 의약품 제조공정상 발생할 수 있는 인위적인 착오를 없애고 오염을 극소화함으로써 안전하고 균질성이 보장된 고품질의 의약품을 제조하는데 도움을 주고 있습니다. 본 내용은 의약품 제조공정 및 품질관리에 대한 첫 내용으로 예를 들어 음식을 만들기 전에 음식을 제조하는 주방은 어떤 시설이 최소한 구비 되어 있어야 하고 어떤 구조를 가지고 있는 것이 음식을 만들기에 최적의 환경인지 알아야 하는 것처럼 의약품을 제조하는 하드웨어인 구조설비 즉, “의약품 제조시설기준”은 어떻게 구성되는 것이 좋은지 알아보는 시간입니다.
1. 의약품 제조소 시설 기준의 기본 원칙
의약품 제조소 시설기준은 의약품 품질에 영향을 주는 요소를 최소화하기 위한 특별한 기준으로 적용되어야 합니다. 예를 들어 의약품 품질에 영향을 주는 요소로는 미립자, 발열성 물질,교차오염 및 미생물 오염 등이 있습니다. 이러한 요소들이 의약품 품질에 영향을 주는 요소를 최소화 하기 위해서는 의약품 제조소 시설기준을 현대 과학 기술을 반영하여 자동화 하고 이상이 없도록 유지, 관리 하는 시스템이 필요합니다.
또한, 의약품의 제조에 필요한 4가지 구성 요소, 즉, 의약품의 원료, 의약품을 제조하는 기기, 의약품을 제조하는 공정 마지막으로 의약품을 제조하는 작업원등을 철저히 관리하는 것이 필수적입니다. 특히, 의약품의 품질에 가장 큰 영향을 미치는 작업원의 숙련도 및 태도가 매우 중요하기 때문에 의약품의 작업원에 관하여서는 특별히 더 신경 써서 교육시키는 것이 필요합니다. 품질이 보증된 의약품 제조를 위해서는 구조•설비에 대한 명확한 이해와 이를 운영하는 품질 보증(Quality Assurance) 체계가 확립되고 정해진 절차에 대한 엄격한 준수가 필수적 일 것이며 단순히 시설의 구조•설비 측면에만 의존해서는 안 된다는 의미입니다. 이제 의약품 제조소의 구조, 설비를 구성하는데 필요한 기본 원칙들에 대해 설명해 보도록 하겠습니다.
1) 의약품의 제조소 시설 기준은 해당 국가의 기준(EU, USA, Japan GMP 등)에 맞게 설계•시공하는 것이 바람직합니다. 한국에서는 KGMP 요구사항에 맞게 설게, 시공되어야 하며 만약 수출하고자 할때는 수출 해당 국가의 기준에 맞춰 의약품 제조소를 설계, 시공해야 합니다.
2) 제조소 시설은 제조소 외부로부터의 오염을 적절히 보호할 수 있는 시설이어야 합니다. 예를 들어 외부의 환경에 직접 노출되지 않아야 하며 방충, 방서 시설등의 시설을 갖추어 외부로부터의 오염이 차단되어야 합니다.
3) 건물의 공간은 처음에 설계를 할때도 미래의 신제품 생산 계획 등을 반영하여 나중에 불필요한 변경인 증축이나 개축이 일어나지 않도록 미리 충분한 검토를 거쳐 시공해야 합니다. 만약 미래의 신제품 생산 계획등을 확신할 수 없을 경우 미래에 법령의 개정이나 필요에 따라 건물의 확장성이 쉽게 가능할 수 있도록 미리 설계하는 것이 바람직합니다.
4) 원료, 자재 등 제조를 위한 물품의 입고•보관 및 완성된 완제품 출고를 위한 보관소의 경우도 GMP 영역으로 보고 관리를 해야 합니다. 보관소의 경우 간혹 청정도 관리를 요하지는 않는다하여 GMP 영역으로 보지 아니하고 철저히 관리를 하지 않는 경우가 있는데 보관소의 경우도 최소한의 관리, 다시 말해 먼지나 벌레, 쥐와 같은 외부 오염으로부터의 보호와 제품 특성에 근거한 온도, 습도 등 필요한 조치나 관리를 하여야 한다는 의미입니다.
5) 의약품 작업소의 경우 교차오염과 미생물 오염을 최소화 할 수 있도록 설계•시공을 해야 합니다. 최선의 방법은 전용의 생산 시설 및 설비를 갖추는 것이며 특수제제의 경우 다른 제품과 분리하여 교차오염이 일어나지 않도록 하며, 전용의 생산 시설 및 설비를 갖추어야 합니다. 만약, 무균제제와 미생물한도 제품 및 미생물관리가 요하지 않는 제품의 경우에는 칭량, 세척, 2차포장 등을 제외한 중요공정이 이루어지는 작업의 경우 분리하여 시설을 갖추도록 합니다.
여러 가지 제형을 한 제조소에서 생산할 경우 제형별로 시설 및 설비를 적절히 분리 또는 구획하고 점안제,안연고제, 주사제와 같이 무균제제라도 그 제품의 투여 경로가 다른 경우 별도의 전용 시설을 갖추는 것이 바람직합니다. 동일 제형이라 하더라도 제품의 특성을 고려하여 적절히 분리 또는 구획이 필요합니다. 의약품으로 제형이 다르지만 점안제와 안연고제, 외용액제와 연고제와 같이 투여경로가 유사하고 인체에 미치는 제품의 안전성, 유효성 등 품질에 영향이 없는 제품의 경우 폐쇄식 설비나 전용 설비 이용, 세척밸리데이션, 캠페인 생산 등 제품상호간 교차 오염이 없다는 것을 입증 할 경우 시설을 공유 할 수는 있습니다.
6) 작업소의 기계•설비는 제조 공정 흐름에 따라 배치하여 오염, 교차오염 및 미생물오염을 최소화 하여야 합니다. 제조 공정 흐름에 맞게 배치 되지 않을 경우 필요하지 않은 동선이 추가되고 그 결과 작업원의 왕래가 빈번하게 발생하여 교차 오염 또는 미생물 오염등이 발생하게 될 확률이 그 만큼 많아지는 것입니다.
7) 분류된 등급에 따라 교차오염 및 미생물오염 등 위험도 분석을 통한 종합적 조사를 통해 시설, 설비, 구조 등을 결정해야 합니다. 일반적으로 의약품 제조소는 크게 3가지의 청정도 즉, Class 100, Class 10000, Class100,000 으로 구성되는데 각각의 등급에 따라 시설, 설비, 구조등을 어떻게 구성할지 결정하여 교차오염이나 미생물 오염등이 발생하지 않도록 하는 것이 원칙입니다.
8) 작업소 작업실을 제조공정의 특성이나 제품의 품질적 측면 등을 고려하여, 가. 핵심지역(Core or Critical Area, High Risk Area), 나. 중요지역(Major Area, Medium Risk Area), 다. 일반지역(Minor Area, Low Risk Area) 및 라. 관리지역 (Controlled Area, Rare Risk Area)으로 나눌 수 있으며 또는 위험도에 따른 위험에 따라 가. 높음(High), 나. 중간(Medium), 다. 낮음(Low) 등으로도 나눌 수 있습니다. 또한, 제품의 품질이나 사람에 미치는 영향에 따라 가. 직접(Diret Impact), 나. 간접(InDirect Impact), 다. 없음(No Impact)으로도 나눌 수 있습니다.
9) 작업소 이외의 시험실, 보관소 등의 경우 효율성이 많이 강조되나, 의약품 품질이나 제품 시험에 지장을 주어서는 안되며 화장실은 작업원이 이용하기에 용이하여야 하나, 청정지역 내에 설치하여서는 안되는 것이 원칙입니다. 또한, 생산 시설과 시험시설은 분리하는 것이 바람직하며 탈의실과 갱의실은 구획하여 서로 교차되지 않도록 합니다. 미생물 오염이나 교차오염의 위험도가 높은 지역은 갱의실은 입구와 출구를 분리하여 매 작업시마다 새로운 갱의를 하도록 하는 것이 바람직합니다.
10) 생산하는 의약품의 종류가 많거나 의약품의 생산 공정이 매우 복잡할 경우에는 공통된 공정이나 품질특성을 Grouping 하거나 Blocking 하여 인위적 과오나 교차오염 미생물오염을 최소화 하도록 노력해야 합니다.
11) 잘못 설계•시공된 구조•설비의 경우 쉽게 알 수 없으므로 중요 설비에 대해서는 해당 시스템의 오류를 쉽게 확인되고, 관련 작업이 의약품 품질에 어떤 영향을 줄 수 있는지 자체적으로 평가 할 수 있는 시스템을 갖추는 것이 바람직하며 중요 구조•설비에 대한 정기적인 유지•보수가 이루어 지도록 해야 합니다. 또한, 시공된 구조•설비에 변경이 있는 경우 변경 전후에 대한 평가가 있어야 하며 변경에 따른 개선 사항은 명확하여야 합니다.
12) 가능한 인위적 과오가 발생할 수 있는 부분에 대해서는 자동화를 권고하지만 자동화로 인해 품질보증체계나 관리상에 저하를 야기하여서는 안 됩니다. 자동화를 할때는 사람에 의해 미생물오염이 발생할 가능성이 높은 작업소에 대하여 우선적으로 자동화를 실시하여야 하는데 예를 들어 무균제제 특히, 동결건조 제품 생산라인이 대표적인 예가 될 수 있겠습니다. 기존 수동 작업을 대체하여 특정 작업을 자동화 장치로 변경한 경우 자동화에 따른 기존 대체 시설과의 비교 평가 자료가 있어야 하며 만약, 자동화 장치 적용 평가 결과 기존 시설이나 설비에 비해 의약품 품질을 저하시킬 우려가 있는 경우 자동화 장치를 적용 할 수 없습니다.
13) 구조•설비는 쉽게 조립, 분해, 세척, 멸균할 수 있도록 설계되어야 하고 세척, 멸균이 어려운 설비는 자동화 하는 것이 바람직합니다. 또한, 제조소의 레이아웃(layout)과 설계는 착오(errors)의 위험을 최소화하고 교차오염, 먼지나 분진의 쌓임을 방지할 수 있도록 하여야 하며 효과적인 청소와 유지관리를 할 수 있도록 되어야 합니다. 이것은 일반적으로 의약품의 품질에 나쁜 영향을 미치지 않게 하기 위함인입니다.
14) 조명, 온도, 습도와 환기는 의약품의 제조와 보관 중 또는 장비의 정확한 기능 유지에 직접, 간접적으로 나쁜 영향을 미치지 않도록 적절하여야 하고 제조소는 의약품 제조 및 시험으로 인한 환경오염이 발생하지 않도록 특히 유의 하여야 합니다.
2. 의약품 제조소 시설기준 : 작업소
의약품 제조에 필요한 의약품 제조소의 시설 기준에 대해 하나 하나 설명해 보도록 하겠습니다. 먼저 의약품 제조소를 분류해 볼까요? 의약품 제조소의 구성은 작업소, 시험실 및 보관소로 이루어집니다.
1) 작업소는 의약품이 노출되는 작업실과 의약품이 노출되지 않는 작업실로 구분되어질 수 있으며 의약품이 노출되는 작업실의 예로는 완제의약품의 경우 타정, 충전, 과립, 정립, 1차 포장 작업 등이 이루어지는 작업실과 원료의약품의 경우 최종 정제•여과•분쇄•충전 등이 속합니다. 의약품이 노출되지 않는 작업실의 예로는 완제의약품의 경우 2차 포장실, 원료의약품의 경우 합성단계 등 폐쇄식 설비에 의해 제조과정이 노출되지 않는 작업 등이 속하게 됩니다.
2) 두 번째로, 시험실은 일반시험실, 미생물시험실, 동물시험실 등으로 이루어집니다. 각각에 대해 설명해 보면 일반시험실은 주로 이화학 시험을 목적으로 각종 분석이 이루어지는 곳입니다. 이화학 시험의 경우 원료시험, 반제품 시험, 완제품 시험, 안정성 시험, 밸리데이션 시험 등 시험 목적에 맞게 시험기기를 구분하여 시험실을 구성합니다. 미생물시험실은 미생물한도 시험과 무균시험실로 구분할 수 있는데 미생물한도 시험실과 무균시험실은 분리하는 것이 바람직합니다.
그 이유는 미생물한도 시험의 경우 시험 대상에 균이 있을 수 있다는 가정 하에 시험을 진행하게 되며, 무균시험의 경우 시험 대상에 균이 없다고 가정하기 때문에 미생물한도 시험이 무균 시험에 방해가 되어서는 안 되기 때문입니다. 필요에 따라 특정 세균이나 병원성 균에 대한 시험을 위해 별도의 미생물 시험실이 요구되어 지기도 한다. 동물 시험실의 경우에는 품질 규격에 요구되어지는 조건에 맞는 시설을 갖추 어야 하며 동물의 경우 시험의 목적에 따라 다를 수 있겠지만 표준품과 동등 이상의 관리 조건이 요구되어 집니다.
3) 세 번째로 보관소는 보관되어지는 종류에 따라 구분되어 질수 있는데 원료, 자재, 반제품, 완제품, 반품, 부적합 보관소 등으로 구분 되어질 수 있습니다. 원료는 주성분과 부형제, 자재는 의약품과 직접 접촉하는 1차 포장자재와 직접 접촉하지 않는 2차 포장자재, 제조 공정의 단계 등에 따라 반제품과 완제품, 출하 이후 입고된 반품 등 의약품 제조를 위한 입고부터 출고에 이르기까지 해당 보관 물품의 혼입이나 교차오염이 일어나지 않도록 시설을 갖추는 것이 바람직합니다. 원료, 자재의 경우 승인 이전 입고대기, 시험대기 장소를 별도로 두는 것이 바람직하며 완제품의 경우도 시험대기와 시험 적합 후 제품을 보관하는 보관소를 별도 운영하는 것이 바람직합니다.
제조소는 허가받지 않은 사람들이 들어오지 못하도록 하는 절차가 있어야 하며 제조소를 구성하고 있는 3요소, 즉 작업소, 시험실, 보관소는 해당 작업 이외의 목적으로 사용되어서는 안 되는 것이 원칙입니다. 제조소의 시설과 기구는 수행하고자 하는 작업에 적합하도록 배치되어야 하며 GMP 개념에 적합한 설계를 거쳐 GMP에 적합하도록 유지 관리되어야 합니다. 제조소에 필요한 시설 및 기구는 제형에 따라 다르기 때문에 허가(신고)된 품목별 제조 및 품질관리에 필요한 시설 및 기구를 갖추어야 합니다.
만약 일부 제조 및 품질관리에 필요한 시설 및 기구가 없는 경우 수탁 제조 및 시험을 의뢰할 수 있습니다. 왜냐하면 일부 의약품의 경우 위탁 제조 및 시험을 하는 것이 산업적 이유나 품질 관리 면에서 유효한 경우가 있기 때문입니다. 그 세부 내용은 식품의약품안전처 시설 기준령 시행규칙 제11조(수탁자의 범위와 준수사항 등) 규정을 참고하면 됩니다.
의약품은 기본적으로 소량으로도 약리활성과 독성이 나타낼 수 있으므로 의약품 외의 다른 물품이 오염되지 않도록 하기 위해서 의약품의 제조시설에서 의약품 외의 다른 물품의 제조를 하지 않는 것이 원칙입니다만 의약품 제조업을 허가받은 자가 식품제조•가공업 또는 식품첨가물 제조업, 건강기능식품 제조업, 의료기기 제조업 또는 화장품 제조업을 함께 허가받거나 신고한 자는 겸용할 수 있으며 다만, 이 경우에는 식품•식품첨가물, 건강기능식품, 의료기기 또는 화장품과 의약품간에 오염의 우려가 없어야 하기 때문에 청소가 용이한 구조이어야 합니다.
또한, 의약품 외의 다른 물품의 제조로 인하여 의약품의 순도, 함량 등을 저하시키는 결과가 되지 않도록 하여야 하며, 의약품 외의 다른 물품도 GMP 요건을 만족해야 합니다. 약사법에서 말하는 대표적인 무균제제는 주사제, 점안제 및 안연고제이며 아울러, 허가(신고)상 요구되는 기준 및 시험 규격에서 무균시험을 요하는 제품 모두가 무균제제에 속합니다. 따라서, 정제나 액제라 하더라도 무균제제가 될 수는 있습니다. 무균제제는 무균제제 시설기준에 맞게 설계•시공 되어야 합니다. 단순히 무균시험을 통과 했다고 해서 무균제제가 되는 것이 아니라 무균제제를 제조할 수 있는 시설적 요건도 만족하여야만 무균제제라 할 수 있습니다. 또한, 특수제제라고 하면 페니실린제제의 작업소, 성호르몬제제의 작업소, 세팔로스포린제제의 작업소, 세포독성 항암제제의 작업소, 생물학적 제제의 작업소를 말합니다.
의약품 제조소 중 가장 먼저 작업소에 대해 알아보도록 하겠습니다.
작업소의 적용 범위는 다음과 같습니다. 작업소는 원자재, 완제품 등의 보관과 품질관리 시험을 제외한 원료의 칭량, 조제, 과립, 정립, 도포, 충전, 타정, 코팅, 동결건조 및 포장(1차포장 및 2차포장) 등 의약품 품질에 영향을 주는 실질적 제조 행위가 이루어지는 모든 작업실을 말하는데 청정도가 관리되어 지도록 설계•시공되어야 합니다. 작업소 중 청정도가 관리가 요구되지 않는 예시는 다음과 같은데,
① 패쇄식 설비를 사용하여 의약품 제조과정 중 오염이나, 교차오염 및 미생물 오염의 우려가 없거나,
② 원료 의약품 합성(반응) 공정과 같이 해당 작업이 청정도를 요구하지 않아도 제품 품질에 영향이 없는 경우,
③ 의약품 제조 공정(원료 칭량부터 최종 포장) 중 해당 공정 작업이 청정도 관리가 요하지 않아도 의약품 품질에 영향을 주지 않는 작업인 경우로 2차포장 및 첩부제 제조 공정 중 일부 공정(원단 절단 등)이 적용 되어질 수 있습니다.
예를 들어, 완제의약품 작업소와 관련된 시설의 요건은 다음과 같습니다. 작업소의 출입구는 외부의 오염으로부터 보호될 수 있도록 완전히 밀페되어야 하고 일반적으로 작업소의 출입구는 작업원의 출입을 위한 인동선과 물품(원자재, 반제품, 완제품, 소모품 및 폐기물 등)의 출입을 위한 물동선으로 구분되며 분리 운영합니다. 작업소는 교차오염 및 미생물 오염 방지를 위해 일정한 면적으로 구획된 작업실로 구성하고 작업실에 대해서는 해당 제조공정과 제조 특성이 의약품 품질 및 작업원에 어떤 영향을 주는지를 평가하고 이를 반영하여 구분할 수 있습니다. 다시 말해 각 작업실에 대한 위험도 평가를 하고, 위험도 또는 위험인자를 적절히 관리 또는 제거 할 수 있는 구조•설비로 설계•시공 하여야 합니다. 먼저 작업소에 대해 알려면 분리, 구획, 구분의 정의를 알아야 합니다. 아래에 분리, 구획, 구분의 정의에 대해 정리하여보았습니다.
1) 분리(分離)
① 별개의 건물로 되어있고 충분히 떨어져 공기의 입구와 출구가 간섭받지 아니한 상태 또는 이와 동등한 상태(권장)
② 동일 건물인 경우에는 벽에 의하여 별개의 장소로 나누어져 작업원의 출입 및 원자재의 반출입구역이 별개이고 공기조화장치가 별도로 설치되어 공기가 완전히 차단된 상태(기허가에 한해 허용되나 권장되지 않고 강력한 대책이 필요)
2) 구획(區劃) : 동일 건물내의 작업소, 작업실이 벽, 칸막이 등에 의하여 나누어져 공정간의 교차오염 또는 외부 오염물질의 혼입이 방지될 수 있도록 되어있는 상태 작업원과 원자재의 출입이나 공기조화장치를 공정성격에 따라 공유할 수 있음
3) 구분(區分) : 선이나 줄 등에 의하거나 충분한 간격을 두어 착오나 혼동이 일어나지 않도록 되어 있는 상태
원칙적으로 다음의 작업소는 그 밖의 제제 작업소와 각각 분리되어야 합니다.
가. 무균제제
나. 페니실린제제의 작업소
다. 성호르몬제제의 작업소
라. 세팔로스포린제제의 작업소
마. 세포독성 항암제제의 작업소
바. 생물학적 제제
이중에서, 사(死) 백신(교차 오염 위험성이 있는 포자형성균 등을 이용하는 경우는 제외한다)을 제조하는 경우 밸리데이션 등을 통하여 충분한 오염방지 대책이 마련되고 교차 오염될 우려가 없으며 균주, 세포주, 조직 등을 무독화하거나 불활화 처리한 후에는 제제 작업소를 분리하지 아니할 수 있습니다.
다음과 같은 작업소는 구획되어야 합니다.
가. 무균제제중 주사제 및 점안제의 작업소
나. 내용고형제의 작업소
다. 내용액제의 작업소
라. 외용액제의 작업소
마. 연고제의 작업소
바. 기타 제조공정이 상이한 제형의 작업소
다음과 같은 경우에는 제형별에 따른 작업소를 구획하지 않아도 됩니다.
가. 폐쇄식 기계설비 등에 의하여 교차 오염될 우려가 없는 작업소
나. 제품에 기인하는 독성, 무균성, 교차 오염 정도 등 종합적인 평가가 있어야 구획하지 아니할 수 있다.
다. 일반연고제를 외용액제와 동일한 관리기준에 의하여 제조하는 경우 일반 연고제와 외용액제의 작업소
라. 두 제형간의 복용방법과 제조공정 및 관리기준이 유사한 제형간의 작업소, 예를 들어 내용고형제와 기타제제(츄잉껌, 사탕 형태 등)
마. 무균제제 중 주사제를 제외한 무균제제간의 공정이 유사하고 관리기준이 동등할 경우 작업소를 구획하지 않을 수 있다. 점안제를 안연고제와 동일한 제조과정과 관리기준에 의하여 제조하는 경우 점안제와 안연고제의 작업소 일부
구획하지 않을 경우 미생물 오염 및 교차오염을 방지 할 수 있는 적절한 시설 및 방법을 종합적으로 적용하여 오염을 최소화 합니다. 아래 방법을 참고하면 좋습니다.
가. 오염된 공기를 순환하지 않을 것
나. 오염된 작업복이 사용하지 않도록 적절히 관리 할 것(1회용)
다. 전용의 시설 및 기계를 사용할 것
라. 폐쇄식 설비를 사용할 것
마. 전실을 둘 것
바. 집진 시설을 둘 것
사. 청소가 어려운 부분은 자동화 할 것
아. 캠페인 생산을 할 것
자. 차압 관리를 할 것
차. 세척, 소독, 환경평가 등 적절한 프로그램을 마련할 것
카. 세척 밸리데이션을 실시 할 것
타. 정기적인 평가 방법을 마련할 것
교차오염 및 미생물 오염을 방지하기 위해서는 적절한 차압관리가 필요합니다. 일반적인 차압 흐름에 대한 형태는 Cascade, Sink, Bubble 형태가 있으며 제조되는 제품의 특성과 목적에 맞게 적절히 활용합니다. 미생물 오염방지 및 교차오염을 동시에 방지하기 위해서는 전실을 두어야 하지만 폐쇄식 설비나 전용 작업 등의 경우는 전실이 필요하지 아니할 수 있습니다.
작업소의 시설 중 용수시설은 다음과 같이 시공, 유지되어야 합니다.
용수시설은 제조소에서 사용하는 용수의 수질과 사용목적에 따라 결정됩니다. 국내 제조의 경우 용수는 대한약전 제조방법을 따르며, 수출의 경우 해당 시설 요건 및 규격에 적합하여야 한다. 만약, 국내 제조와 수출을 병행하는 경우 대한약전과 식약청장이 지정한 공정서 지정 범위에 수재된 용수와의 밸리데이션 결과 신뢰할 수 있다면 해당 수출국 용수 시험으로 대한약전 용수 시험을 대체할 수 있습니다. 다만, 품목 허가(신고) 신청시 대한약전에 따른 평가 자료가 있어야 하며 정기적인 시험을 실시하여야 합니다. 무균제제의 용수로 사용되는 경우 미생물 오염 및 엔도톡신 등 다양한 관리 설비가 요구되어지므로 특히 주의하고 이는 무균 원료의약품의 경우 더 중요하다 할 수 있습니다. 제조 용수뿐만 아니라 시험용 및 설비나 작업실 청소를 위해 사용되는 용수의 경우도 해당 규격에 맞도록 설계하고 사용하여야 합니다.
작업소의 시설은 또한 쥐, 해충, 먼지등을 막을 수 있는 시설을 가지고 있어야 합니다.
쥐, 해충, 먼지등을 막기 위하여 배수구에는 트랩을 설치하고 외부창문은 방충•방서형으로 밀폐할 수 있도록 하고 방충망을 설치합니다. 외부와의 출입구에는 직접 접촉되지 않도록 전실을 두고 유인등을 설치하되 외부 벌레나 곤충이 실내로 침입하지 못하게 합니다. 출입구(인동선, 물동선 등)에 방충등을 설치하고 작업소로 들어온 벌레나 곤충은 제거합니다. 작업소 외부에는 정기적으로 살충•살서 조치를 하고 조치사항을 기록합니다. 필요하면 방충•방서를 외부 전문 기관에 위탁 할 수 있습니다. 주위환경을 청결히 하여 곤충이나 쥐의 서식처를 없애고 Pipe나 duct가 벽을 뚫고 지나간 곳은 밀폐하며 공조duct, 배기구 또는 환기구는 적절한 방진•방충망을 설치합니다. 먼지를 막기 위해서는 공기압 차이를 이용하거나 환기장치를 설치하고 국소적 집진장치를 설치하여 분진이 많은 공정의 분진확산을 방지합니다.
작업소의 시설은 또한 위생적인 화장실, 탈의실 및 수세시설이 있어야 합니다.
먼저 화장실은 수세식화장실을 설치하여 위생적으로 관리될 수 있도록 합니다. 작업실과는 예비실 등으로 분리하고 접근이 용이해야 하지만 청정도 지역내에 설치되어서는 안됩니다. 화장실 공기가 청정 관리 지역으로 순환되지 않도록 특히 주의합니다. 탈의실은 작업원이 원활한 작업을 수행 할 수 있도록 작업복을 교체하는 시설로서 계절에 따라 다양한 옷이 보관 될 수 있도록 적절한 공간이 있어야 하고 사생활 보호측면에서 개인별로 지급하는 것이 원칙입니다. 개인 락커의 경우 시건 장치가 있어야 하며, 디지털 열쇠나 다이알 형 잠금 장치 등을 이용하여 청정 관리 지역으로 열쇠가 반입되지 않도록 합니다. 수세시설의 경우 탈의실에 수세 및 건조 시설과 거울을 비치하고 용도에 맞게 적절한 형태의 시설을 갖추고 건조는 Air Towel 또는 일회용 타월을 사용하면 됩니다.
작업소의 시설중 천장과 벽, 표면, 배관등은 다음과 같은 있는 조건을 가지고 있어야 합니다.
천장은 먼지가 떨어질 우려가 없도록 마무리되고, 바닥과 벽은 표면이 매끄럽고 먼지나 오물을 쉽게 제거할 수 있도록 되어 있어야 하며, 실내의 배관은 청소하기 쉽고 배관이 벽을 통과할 경우 틈이 없도록 마무리되어 있어야 합니다. 배관은 천정, 벽 또는 바닥에 매설하던가 또는 내장 시키며, 벽을 통과할 경우에는 벽에 틈이 없도록 마무리합니다. 노출하여 배치할 경우에는 되도록 노출부위를 줄이고 수평배치보다 수직배치로 하는 것이 좋으며 수평으로 할 때에는 청소가 용이하여 먼지가 쌓이지 않도록 한다. 특히 배수를 위한 배관시설은 더러운 물이나 냄새 등의 역류를 방지하기 위하여 트랩을 설치하고 배수의 효율화를 위하여 바닥을 경사지도록 합니다.
작업소의 시설중 작업대와 의자는 어떨까요?
작업소의 시설 중 작업대와 의자는 부식 등으로 오염원이 되지 않는 재질로 되어있으며, 작업원의 신체조건에 적합하고 청소, 소독 및 필요시 멸균이 용이한 구조로 되어있어야 합니다. 또한, 작업과 관련 없는 작업대는 두지 않는 것이 바람직합니다.
작업소의 시설은 또한 국소 집진 시설과 습도 조절 시설을 갖추어야 합니다.
작업실별 또는 공정별로 분진이 발생하는 작업실에는 국소집진시설을 설치하여 각 작업실간 차압에 의해 교차오염을 방지하고 칭량실과 분진, 냄새 등이 있는 작업실에는 전용의 집진 및 배기 시설을 갖춥니다. 인습에 민감한 제품인 경우 제품의 품질에 영향을 주지 않는 제습시설이 있어야 하고 제품의 품질에 영향이 없는 경우 국소제습기도 무방합니다. 항생제, 비타민, 효소 제제 등 제제 특성에 맞게, 해당 공정별로 설치를 적절히 하면 됩니다.
작업소의 시설은 제조하는 의약품의 종류•제형 또는 제조방법에 따라 오염을 방지하고 적절한 온도를 유지하며 필요한 경우에는 습도를 유지할 수 있는 공기조화장치가 필요합니다.
공기조화장치는 의약품의 제조과정중 오염을 방지하고 품질저하를 예방하며 작업원의 위생관리 등을 위하여 설치하는데 HVAC(heating ventilation air- conditioning) 시스템으로 대표할 수 있습니다. 공조시스템의 목적은 다음과 같습니다.
가. 청정공기의 공급(미생물 오염의 방지)
나. 환기 횟수의 조절
다. 공기압의 조절
라. 온•습도 조절 장치
마. 작업원의 보호
바. 환경보호
작업 환경에 따른 청정도 관리 기준은 다음과 같은데 다음표는 제조작업의 종류에 따른 청정도의 기준을 나타낸 것입니다.
작업소의 시설은 기타 필요한 작업실을 두어야 합니다.
작업소는 제조하는 의약품의 종류, 제형, 제조방법 및 제조시설에 따라 ‘필요한 작업실’을 두어야 하는데 그 이유는 교차오염 방지를 위해서입니다. 즉, 제형이 다르거나 같은 공정이라도 제조방법이 다른 경우 또는 분진, 냄새, 요구되는 청정도의 차이, 미생물의 확산오염 등의 우려가 있는 경우에는 별도의 작업실을 둔다는 의미입니다. 오염의 우려가 비교적 적은 공통적 성격의 공정, 즉 중앙칭량실, 2차포장실, 용기 세척실은 작업소 별로 두지 아니하고 제조소 별로 공통 작업실로 할 수 있지만 중앙칭량실의 경우 칭량되는 원료의 특성에 따라 주성분 칭량과 첨가제 칭량실을 구획하거나, 액상 또는 고형 원료등 물성에 따라 구획하여 운영하는 것이 바람직합니다. 원료의약품을 제조하는 경우 밀폐시스템으로 되어있으면 작업실을 두지 아니할 수 있으나 더 이상 순도 향상이 이루어지지 않는 최종공정 즉, 건조, 분쇄, 혼합 또는 원료투입 공정 등과 같이 교차오염의 가능성이 있는 경우에는 별도의 작업실이나 clean booth를 두어 관리합니다.
3. 의약품 제조소 시설기준 : 시험실, 보관소
시험실에 대해 알아보도록 하겠습니다. 앞에서 언급한 것처럼 제조소는 품질관리를 위한 시험실을 구비하도록 규정하고 있으며, 여기서는 일반 일반 실험실과 미생물시험실, 그리고 동물시험실등이 있습니다. 일반 실험을 하는 경우에는 특별한 규정은 없지만 미생물 시험실과 동물 시험실은 특별한 규정을 가지고 있습니다. 무균제제 또는 미생물 오염을 관리하는 제제의 제조소에는 일반시험과 구획된 무균시험실을 두어야 합니다.
무균시험실은 무균제제 작업소와 같은 개념으로 시설하는데 일반구역과 직접 통하지 않도록 의무적으로 전실을 두도록 규정하고 있습니다. 동물사육실과 동물실험실은 타 지역으로의 오염방지를 위하여 작업소 및 일반실험실과 분리해서 설치하고 동물시험에 영향을 주지 않기 위하여 온도, 습도, 진동, 소음, 환기, 배수 등에 유의하며 항상 청결히 유지합니다. 정전이나 사고에 의한 가동중지가 없도록 예방조치도 필요합니다.
시험에 사용하는 동물 관련 시설은 다음의 설비를 갖추어야 합니다.
가. 동물을 종류별도 분리할 수 있는 사육실
나. 동물사육에 필요한 장비: 사육상자, 깔짚(bedding), 급이기, 급수기, 사육선반 등
다. 온·습도 조절 장치: 공조장치, 항온항습기 등
라. 실험실: 부검대, 마취장치, 시약장, 폐기물 수거함 등
마. 폐기물 보관실: 사체냉동고, 폐기물전용용기 등
동물 관련 시설은 “실험동물에 관한 법률”에 따라 사육실, 실험실, 폐기물 보관실을 갖추어야 하고 시설에서는 온도, 습도, 환기 등 사육 환경을 조절할 수 있는 설비를 두고 소독을 위한 설비를 갖추어야 합니다. 사육실은 교차오염이 발생하지 않도록 벽 등으로 분리하고 실험동물의 종류별로 사육실을 구획하여야 하며 사육실의 바닥과 벽은 청소나 소독이 편리한 마감재를 사용하는 것이 원칙입니다. 세척실은 사육상자 등을 세척하고 관리할 수 있는 장치나 설비를 갖추어야 하고 공급되는 공조 및 용수 등의 설비는 적격성평가를 실시하여야 합니다.
동물실은 개인보호장비를 갖춘 자만이 출입을 할 수 있어야 하고 사육상자와 사육선반을 위생적으로 보관하여야 합니다. 방충, 방서에 필요한 설비를 갖추어야 하고 사료, 물, 깔짚 등으로 인하여 실험동물의 감염 및 실험 동물간의 감염이 일어나지 않도록 사육 환경을 관리합니다. 다른 구역으로부터 명확히 분리된 사육실을 구비하여야 합니다. 필요한 경우 동물에 항원 등을 접종하기 위한 접종실을 구비하여야 하며, 이 경우 접종실과 부검실은 분리되어야 합니다.
마지막으로 보관소에 대해 알아보도록 합시다. 보관소란 원자재 및 제품의 보관(저장)하는 곳으로서 유의할 사항은 다음과 같습니다. 먼저, 위생적이어야 하며, 품질에 영향을 미치지 않도록 건조하고 청결하며 필요시 공기조화 시설을 하여 온도와 습도를 조절해야 합니다. 원료, 자재 및 완제품은 구획 또는 분리하여 보관하지만 전산화된 자동창고의 경우와 같이 시험 전후, 반품, 폐기 등의 혼돈 또는 착오의 우려가 없으면 구획되지 않아도 무방합니다. 하지만 그 경우에도 원료는 분리 보관함이 바람직하다. 보관할때는 대한약전, 공정서 등에 규정된 조건 또는 허가증에 명시된 보관조건에 적합하도록 보관시설을 갖추는데 만약, 특별히 보관조건이 규정되어 있지 않은 경우에는 실온에서 보관합니다.
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