정제는 의약품에 적당한 첨가제를 가하여 일정한 형상으로 성형하여 제조하는 성형제제의 일종입니다. 정제가 고형제제에서 가장 많이 사용되고 있는 이유는 필요한 약용량을 제제의 개수로 취급하는 것이 가능하여 사용이 매우 편리하기 때문입니다. 또한 분립체와 비교하여 비표면적이 매우 작기 때문에 제제가 자동 산화등에 의하여 변화될 확률이 낮고 장기간 품질을 유지하기 쉬우며 기술적으로 작용양상을 조절하는 것이 쉽고 제피를 함으로써 오미, 냄새, 자극성 등의 교정을 할 수 있어 매우 많은 장점을 가지고 있습니다. 정제는 전신작용 또는 국소(구강, 위, 장, 질등) 작용등으로 투여 경로를 매우 다양화 할 수 있는데 이러한 많은 장점을 가지고 있는 정제를 제조할 때 어떠한 제조 단계들을 거쳐야 하며 품질관리는 어떻게 해야 하는지 알아보도록 하겠습니다.
1. 정제의 종류 및 분류
먼저 정제의 종류로는 무엇이 있는지 살펴 보고 각 정제를 그 용도에 따라 분류해 보면 정제의 종류로는 압축정, 당의정, 필름피복정, 장용피정, 박칼정 또는 설하정, 저작정, 발포정 등이 있습니다. 괄호 안은 정제의 약자를 표시 하여 보았습니다.
① (C. T.) compressed tablets : 압축에 의해 여러 가지 모양 및 크기의 것이 조제되고 주약이 여러 가지 첨가제가 가해집니다. 압축정은 주약외에 상기의 다양한 첨가제를 가해서 직접 압축하여 제조하거나 혹은 모든 분말 혼합물을 사용하여 과립 (건식 혹은 습식)을 만들고 이들 과립을 압축하여 타정함으로써 제조됩니다. 압축정은 일반적으로 경구 투여되나 설하, 구강 및 질에 투여하는 경우도 있습니다.
② 당의정 sugar coated tablets (S. C. T) : 압축정제에 무색 또는 착색한 당의를 피복하여 만듭니다. 당의는 공기, 습기의 침입을 방지하고 또 약물의 불쾌한 맛, 냄새를 은폐하는 목적이 있으며 또한 압축정의 외관을 좋게 하는 장점이 있습니다. 당의정의 결점으로는 제조상 시간이 걸리고 숙련된 기능이 필요하며 크기와 중량이 증가된다는 점 등이 있으며 원래의 정제보다 약 50%이상 크게 되고 또 무겁게 됩니다.
③ 필름피복정 film-coated tablet (F. C. T.) : 필름피복정이란 수불용성 고분자의 얇은 필름으로 피복한 정제입니다. 필름 피복정은 일반적으로 착색되어 있고 당의정과 비교가 많이 되는데 당의정과 비교하여 안정성이 좋고 작게 할 수 있고 또 피복하기 쉽습니다. 이 피복은 소화관내에서 용해합니다.
④ 장용정 enteric-coated tablet (E. C. T.) : 장용정이란 위내에서 용해 되지 않고 장내에서 용해하는 코팅제로 피복한 정제입니다. 따라서 위내를 원형 그대로 경과하고 장내에서 붕해하고 이어서 흡수됩니다. 장용정은 약물이 위산으로 분해되어 위벽을 자극하는 경우와 장관에서 보다 효율적으로 흡수되는 경우에 적합합니다.
⑤ 박칼정 또는 설하정 buccal or sublingual tablet : 박칼정, 또는 설하정은 일반적으로 평평한 타원형의 정제로 구강 pouch 또는 혀 밑에서 녹아서 구강내 점막을 통하여 흡수됩니다. 위액에 의해서 분해되는 약물, 소화관 흡수가 어려운 약물에 대하여 유용합니다. 박칼정과 설하정은 제조 방법을 다르게 해야 하는데 구강내 투여를 목적으로 하는 박칼정은 천천히 용해되도록 제조하며 설하정은 급속하게 용해하여 약효가 빨리 발현되도록 제조하여야 합니다.
⑥ 저작정 chewable tablet ; 저작정은 독특한 풍미를 가지는 착색 mannitol를 기제로 하며 입속에서 씹으면 빠르게 붕괴하는 특색을 가지고 있습니다. 이 정제는 특히 소아에 처방되고 혼합 vitamin 제에 많이 쓰이며 제산제, 항생물질의 투여에도 쓰입니다. 정제 그 자체는 압축법으로 만들면 됩니다.
⑦ 발포정 effervescent tablet ; 발포정은 과립상의 발포염이나 물과 접촉시 기체를 발생하는 다른 물질을 압축하여 만듭니다. 발포정에 물을 가하면 발포하면서 급속하게 붕해, 용해하는 특성을 가지고 있습니다.
2. 첨가제의 종류 및 특징
그러면 위에서 살펴본 정제를 제조하기 위하여 사용되는 원료로는 어떠한 것들이 있을까요? 정제의 종류에 사용되는 첨가제의 종류 및 특징에 대해 알아보기로 하겠습니다. 정제를 제조하기 위하여 사용되는 첨가제는 크게 5가지로 분류할 수 있습니다. 1) 희석제 또는 충진제 2) 결합제 3) 붕해제 4) 활택제 5) 기타 첨가제 입니다. 각 용도에 대해 살펴보면 다음과 같습니다.
(a) (Diluent) 또는 충진제(Filler) : 적당한 크기의 정제를 조제하기 위하여 첨가합니다. 희석제 또는 충진제의 가장 중요한 조건은 주원료와 배합하였을 때 물성의 변화를 일으키지 않아야 합니다. 예로는 유당, mannitol, starch, 분말백당, 인산칼슘 등이 사용됩니다.
b) 결합제(Binder) : 처방된 분말입자간의 점착성을 증가하고 과립화하기 쉽게 하도록 하기 위해 첨가합니다. 또 최종적인 성형물인 정제의 물리적인 형태를 유지하기 위하여 사용되기도 합니다. 예로는 arabia gum, cellulose 유도체 (methylcellulose, carboxymethylcellulose, 미결정성 cellulose), gelatin, povidone 등이 쓰입니다.
(c) 붕해제(Disintegrant) : 투여되었을 때에 정제가 작은 입자로 깨어져 흡수되기 쉽게 합니다. 만약 정제가 작은 입자로 깨어지지 못하면 우리 몸 안에서 흡수가 더디게 이루어져 결국 우리가 원하는 효과를 가져오지 못하게 됩니다. 예로는 sodium starch glycolate, croscamellose와 같은 전분 유도체, sodium carboxymethylcellulose, polyvinyl pyrrolidone (PVP)와 같은 cellulose 유도체, crospovidone, 양이온 교환수지등이 사용됩니다.
(d) 활택제(Glidant) : 활택제를 가하는 이점으로는 hopper에서 타정기의 die에의 흐름성 개선, punch 나 die에의 부착 방지, 타정기에서 정제를 꺼낼 때의 저항 감소, 정제에의 광택의 부여 등을 들 수 있습니다. 예로는 talc, magnesium stearate, stearic acid, calcium stearate, fumed silicon dioxide (Cab-O-Sil)Ⓡ등이 있습니다.
(e) 기타의 첨가제 : 위에 설명한 4개의 첨가제 이외에 정제의 색깔을 내기 위하여 사용하는 착색제, 그리고 좋지 않은 냄새를 차폐하기 위하여 사용되는 방향제등이 있습니다. 전통적으로 정제는 먼저 약물과 다양한 첨가제를 혼합하여 일정 크기의 과립을 제조한 후 타정하여 제조합니다. 특히 첨가제의 종류와 양의 선정은 최적 정제의 제조 및 약물의 생체이용율이 큰 영향을 미치므로 매우 신중하게 선정하여야 합니다.
3. 정제의 제조 단위 공정 및 기초 이론
가. 정제의 제조 방법
정제의 기본적인 제조방법으로는 1) 직접타정법과 먼저 과립을 만든 후 부형제와 혼합하여 타정하는 2) 간접 타정법이 있으며 간접 타정법에서 과립을 제조 하는 방법은 다시 a) 습식과립법 (wet granulation method)과 b) 건식과립법 (dry granulation method)으로 다시 나눌 수 있습니다.
1) 직접 타정법
직접 타정법이란 압축할 원료가 자유로운 흐름성 및 부착성을 동시에 가져서 습식 또 건식법으로 굳이 과립을 제조하지 않고도 직접 타정이 가능한 방법을 의미합니다. 직접 타정이 가능한 약성분은 과거에 극히 제한되어 있었지만 현대에 이르러 여러 가지 직접 타정용 첨가제의 개발로 그 활용이 점차 증가하고 있는 추세입니다. 이때 첨가제는 유동성과 압축성을 동시에 가지는 물질이어야 하는데 이런 물질로는 부형제로서 분무건조한 유당과 sucrose-invert sugar-corn starch 혼합물, 붕해제로서 direct- compression starch, sodium carboxymethyl starch, cross-linked CMC fiber, 활택제로서 magnesium stearate와 talc등을 예로 들 수 있겠습니다.
2) 간접 타정법
간접 타정법을 사용하기 위해서는 먼저 과립을 제조하여야 합니다. 앞에서 언급한 것처럼 과립을 제조하는 방법에는 습식과립법과 건식과립법등이 있습니다. 먼저 습식과립법에 의하여 과립을 제조하는 방법을 알아보도록 하겠습니다. 평량 및 혼합 처방에 따라서 주성분, 부형제, 붕해제를 제조하려고 하는 정제 총수에 맞추어 칭량하고 혼합기에서 혼합합니다.
a) 습식과립법
① 습식과립의 조제 : 타정기에 넣은 혼합분말이 정제를 찍을 때 원활하도록 혼합분말을 과립으로 만들 필요가 있습니다. 액체 결합제를 혼합분말에 가한 후 얻어진 wet mass를 원하는 크기의 mesh size를 가지는 스크린에 통과시키고 그 후 과립을 말려 더 작은 mesh size의 스크린에 통 과시키면 됩니다.
② 체를 통하여 소구 또는 과립의 제조 : 습식 과립법에서는 일정 크기 이상의 체를 통과시킵니다. 이 과정은 Granulator라고 불리는 과립용 기계로 합니다. 체를 통하여 밀어냄으로서 과립상으로 종이를 깐 tray 위에 깐 종이 위에 균일한 두께가 되게 펼쳐서 건조합니다.
③ 건조 : 과립의 건조는 통상 수분, 온도, 습기를 조절한 건조오븐에서 하며 최근에는 유동층분무 건조기에서도 하기도 합니다. 이 방법에서는 과립을 공기 중에 부유시킨 후 교반하여 건조 합니다. 결합제의 효율이 미량의 수분의 존재여부의 영향을 받을 때에는 과립을 완전히 건조하지 말아야 하지만 과잉의 수분이 남아 있으면 정제의 피복이 깨어지는 원인이 되는 일이 많으므로 남아 있는 수분의 양에 특히 신경을 많이 써야 합니다.
④ dry screen : 건조시킨 과립을 처음에 사용한 mesh보다 작은 mesh의 체를 통과시켜 작은 die 구멍에 과립이 완전히 충진될 수 있도록 하는 과정입니다. Mesh의 크기는 더 작은 정제를 원할 수 록 작은 크기의 과립을 제조합니다. 이때, 과립의 크기를 고르게 하는 것이 매우 중요하며 작은 정제에는 작은 size를 사용하며 일정하게 적당량이 die에 들어가는 것이 중요합니다. 만약, 적은 die중에 큰 과립을 넣으면 정제의 균일성이 나빠지는 일이 있기 때문입니다.
⑤ 혼합 : 건조과립의 외부를 활택제로 덮습니다. 과립의 각입자를 활택제로 고르게 섞기 위해서는 고운 mesh의 체를 통과시키는 방법, 혼합기를 사용하는 방법이 있습니다. 첨가량은 타정법 에 따라서 다르나 과립 중량의 0.1%에서 최대 5% 정도를 사용합니다.
⑥ 압축에 의한 타정 : 타정기를 사용하여 정당량의 크기, 중량, 경도 및 형상으로 타정합니다.
b) 건식과립법
건식과립법에서는 혼합분말에 수분, 결합제를 가하지 않고 그대로 압축 분쇄 후 크기를 조절하여 과립으로 하는 방법입니다. 따라서 주약성분, 부형제에 부착성을 가지는 성분이 있어야 합니다. 이 방법은 약물이 수분이나 건조시의 고온에 약하기 때문에 습식법을 이용할 수 없는 경우에 적합합니다. 제조 하는 방법은 습식과립의 경우와 마찬가지로 분말을 칭량하여 혼합한 다음 통상 약 1인치의 pellet이나 크고 평평한 정제로 slugging 또는 압축한다.
이때 slug는 이를 깨뜨렸을 때 가루를 생성하지 않을 정도의 경도를 가져야 합니다. Slug를 손 또는 분쇄기로 분쇄하여 적당한 크기의 체를 통과시켜 크기를 조절한 후 통상의 방법으로 활택제를 가하고 압축에 의하여 타정하면 됩니다. 고압을 이용하여 분말의 밀도를 증가시키려고 하는 경우는 slugging대신에 압축 분쇄기 (compression mill)를 사용합니다. 습식과립법과 건식과립법의 가장 큰 차이점은 결합제를 사용하고 건조를 사용하느냐 하지 않느냐로 보면 되겠습니다.
4. 정제의 제조 후 품질관리
정제는 외관 이외에도 여러 물리적인 규격과 품질 기준에 적합해야 합니다. 예를 들어 정제의 질량편차, 함량균일성, 경도, 붕해, 용출등이 적합해야 하는 것입니다. 이러한 요소들은 정제를 제조하는 과정중에서 품질 관리되어야 하며 각 배치를 생산 한 후에는 각 제품 품질 기준에 적합한 가를 조사해야 합니다. 정제 제조 후 필요한 품질 관리들에 대해 알아 보도록 하겠습니다.
1. 정제의 질량 편차 시험
정제의 질량은 일반적으로 타정기를 사용할 때 들어가는 충전물의 양에 따라 결정됩니다. 질량 편차가 없도록 정제의 질량을 맞추는 방법은 처음에 여러 개의 정제를 예비로 타정하면서 충전물의 부피를 조정하여 원하는 질량과 함량을 충족시키는 정제를 얻어야 합니다. 또한 정제의 제조 과정 중에서도 주기적으로 계속 검체를 취하여 육안검사와 질량 측정을 시행해야 합니다. 이때 사용하는 시험이 질량 편차 시험인데 질량 편차 시험이란 주성분의 분포가 균질하다고 가정하고 제제의 질량 편차를 함량의 편차로 보고 각 제제의 질량을 측정하여 제제 중 주성분 함량의 균일성을 추정하는 방법입니다. 질량 편차 시험을 측정하는 방법은 대한 약전에 수록된 판정 기준에 따라 판정하면 됩니다.
2. 정제의 함량 균일성 시험
함량 균일성 시험은 제제 각각의 주성분의 함량을 측정하여 각 성분의 함량이 허용 범위 내에 있는 가를 확인하는 시험으로 대한약전 제제균일성 시험 중 질량편차시험 조건을 만족하지 않는 제제는 함량균일성 시험을 하도록 규정되어 있습니다.
3. 정제의 두께
정제의 두께는 다이의 직경, 다이에 도입된 충전물의 부피, 충전물의 압축특성 및 압축압력에 의하여 결정됩니다. 특히 정제를 제조할 때 압력의 크기는 정제의 두께는 물론 경도에 큰 영향을 미치며, 경도는 붕해와 용출에 큰 영향을 미치므로 매우 중요한 평가 기준으로 작용합니다. 따라서 두께와 경도가 균일한 정제를 제조하기 위해서는 같은 양의 충전물을 다이에 도입하고, 특히 압축력을 동일하게 조절하는 것이 매우 중요합니다.
4. 정제의 경도 및 마손도
일반적으로 정제는 포장 및 수송등 일상적인 취급과정에서는 파손되지 않을 정도의 충분한 경도를 가져야 합니다. 동시에 복용 후에는 적절하게 붕해하여 용해되기 쉬우며, 필요에 따라서는 손을 사용하하여 절반으로 자를 수 있을 정도의 경도를 가져야 합니다. 정제의 경도란 정제를 파괴하는데 필요한 힘으로 kg 또는 pound등의 단위로 나타내는데 경도계를 사용하여 측정할 수 있습니다. 일반적으로 정제의 경도는 과립공정의 특성과 관계가 있으며, 일반적으로 압축압력이 높을수록 경도도 높아지는 것으로 되어 있는데 정제의 경도는 최소 약 4kg 이상의 힘은 가져야 하는 것으로 알려져 있습니다.
한편 정제의 내구성(durability)를 측정하기 위해서는 마손도 시험기(friabilator)를 사용해야 합니다. 원리는 정제를 드럼안에서 일정한 숫자만큼 회전시키고 낙하시켜 정제의 마손도를 측정하거나 부스러지는 경향을 측정합니다. 마손도도 마찬가지로 정제를 취급하거나 포장하고 운반하는 과정에서 파손되지 않는다는 것을 나타내는 지표로서 마손도 시험에 합격했다는 것은 포장하고 운반할 수 있는 정도의 내구성을 가지고 있다는 것을 의미합니다.
5. 정제의 붕해 시험
위장관내에서 정제중의 주약이 충분히 흡수되기 위해서는 먼저 정제가 붕해되어 주약을 소화관 액중에 방출 시킨 후 주약이 용해되어야 합니다. 정제의 붕해시험이란 정제가 시험액 중에서 정해진 조건에서 규정시간안에 붕해하는 가를 확인하는 시험으로 각 정제의 특성에 따라 대한약전에 규정된 시간안에 붕해되어야 합니다.
6. 정제의 용출 시험
용출시험은 고형제제 중에 함유된 약물의 시간에 따른 용해 혹은 녹는 양을 객관적으로 평가할 수 있는 것으로 약물의 흡수 및 생체이용률은 약물의 용해상태에 의존하므로 용출 거동은 매우 중요합니다. 용출 시험의 목적은 제품의 생체이용률을 합리적으로 예측하거나 생체이용률과의 상관성을 제시하는 데 있는 것으로 용출시험법은 고형제제에 대하여 용출시험 규격에 적합하다는 것을 판정하기 위하여 시험하는 것이며 동시에 현저한 생물학적 비동등성의 방지를 목적으로 시험하는 것입니다. 용출 시험 장치를 가지고 용출 시험을 시행하면 되며 시험액은 대한 약전에 규정된 제 1액(pH 1.2)과 제 2액(pH 6.8)을 사용합니다. 용출 결과에 대한 판정은 대한 약전의 규정을 따르면 됩니다.
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