제제 중에는 전신 투여를 위해서 사용되는 제제 이외에도 국소 적용을 위하여 사용되는 제제도있습니다. 예를 들어 눈, 귀, 코에 사용되는 제제의 경우 입을 통한 경구 투여를 통하여 원하는 효과를 얻는 것이 쉽지 않으므로 국소 효과 발현을 위하여 약제를 투여하는 일이 많이 있습니다. 예를 들어 안과용으로 사용되는 제제들은 당연히 멸균되어야 하고 치료효과는 물론 안전성, 불쾌 감이 없는 것이 조건으로 만들어야 합니다.
코에 사용되는 제제들은 코에 국소 작용을 위하여 코에 몇 방울을 적하하든지 또는 spray해야 하는데 용액을 투여하였을 때에는 전신적인 효과를 나타내는 일이 가끔 있기 때문에 주의를 기울여 투여해야 합니다. 귀에 사용하는 제제는 귀지를 연화시키든가 귀의 통증을 경감시키는데 사용하며 감염증을 치료하기 위하여 쓰이는데 영향을 주고자 하는 부위에 장시간 접촉시킬 수 있어야 하므로 통상 점성이 있도록 만듭니다. 본 내용은 이러한 경구용 국소 적용제제와 분사 및 추출제제에 대해 알아보도록 하겠습니다.
1. 눈, 코, 귀의 국소 적용제제
가장 먼저 안과용 제제에 대해 알아보기로 하겠습니다. 약물의 국소적 효과를 얻기 위해 보통 눈의 표면 또는 그 안쪽에 투여되며 일반적으로 수용액이 잘 쓰이지만, 현탁액 또는 안연고도 사용됩니다. 안연고 또는 점안액을 유지하는 눈의 용량에 한계가 있기 때문에 이들은 일반적으로 소량씩 투여되는데 대부분의 경우 점안액은 점적하며, 안연고는 눈 가장자리에 적용된다. 대량의 점안액은 눈을 세척하는데 사용됩니다. 눈에서 눈물의 정상용량은 7μL인데 눈물은 눈을 깜박거리면 10μL을 함유하는 반면에 눈을 깜박거리지 않으면 최고 눈물 용량이 30μL까지 축적될 수 있다고 알려져 있습니다. 눈물을 분비하는 계(lacrimal system)로 인하여 점안액이 눈에 머무를 수 있는 시간은 짧고, 투여된 약물의 소량만 흡수되믈 만일 multiple drop therapy가 요구된다면 5분 간격으로 점안시키는 것이 바람직합니다. 눈의 치료에 쓰이는 약물의 투여용량은 약물의 강도, 부피, 약물이 눈의 표면에 접촉하고 있는 시간 및 투여 회수에 따라 변화하기 때문에 매우 가변적입니다.
점안제는 결막낭에 적용하는 무균으로 만든 제제입니다. 점안액은 눈에 투여하기 위해 조제․포장된 무균의 용액으로서 모든 점안액은 제조할 때 무균으로 제조되어야 하며 사용 기간 중에도 무균상태를 보증하기 위해 보존제를 가해야 합니다. 이런 목적에 맞는 적당한 보존제와 그 농도 는 (a) benzalkonium chloride, 0.013%, (b) benzethonium chloride, 0.01%, (c) chlorobutanol, 0.5%, (d) phenylmercuric acetate, 0.004% (e) phenylmercuric nitrite, 0.004%, 및 (f) thimerosal, 0.01%입니다. 점안액은 최종 용기 중에서 고압 멸균된 것이 보통이며 만약 필요하면 가열하지 않고 세균여과법이 사용될 수도 있습니다.
여과법의 장점은 점안액이 조제 및 사용에 있어 매우 중요한 일체의 입자성 물질을 분리 제거할 수 있다는 것입니다. 안과용 현탁액은 안과용 용액에 비해 사용 빈도는 낮으나 각막에서의 접촉 시간을 증가시키거나 지속작용을 나타내기 위해 사용됩니다. 안과용 현탁액은 주약이 원하는 용제에서 용해되지 않거나 용액상태에서 불안정한 경우 사용됩니다. 안과용 현탁액은 안과용 용액과 마찬가지로 멸균 되어야 하며, 보존제의 첨가, 등장화, 완충작용, 점도, 포장 등도 적절히 고려되어야 하는데 부가적으로, 안과용 현탁액은 눈을 자극하지 않는 화학적 성질과 작은 크기의 입자들을 함유하고 있어야 합니다. 또한 현탁된 입자들은 보관 기간동안 응집되어 입자크기가 커지지 않아야 하며, 사용 직전에 흔들어 사용하며, 입자들은 용제 전체에 균일하게 분산되어 있어야 합니다.
포장의 경우는 안과용 용액과 현탁액은 적용이 용이하고 무균 상태가 유지되게 포장되어야 합니다. 방울로 투여되는 대부분의 점안액은 점적기가 있는 유리 또는 플라스틱제 용기에 포장되어 있으므로 사용할 때 환자는 점안액이 오염되지 않게 주의해야 합니다. 점안액의 포장재료를 선택할 때에는 용기가 제품의 안정성 또는 유효성에 지장을 주지 않는 것을 선택하는 것이 좋습니다.
안과용 제제로는 안연고제도 있는데 대한 약전에는 ｢안연고제란 결막낭에 적용하는 무균으로 만드는 연고제이다｣로 정의되어 있습니다. 안연고를 사용하는 이유는 점안액보다 안연고가 약물과의 접촉시간이 더 길어 효과를 나타내기 쉽기 때문입니다. 안연고는 피부용 연고와는 달리 무균이어야 하는데 멸균한 제제원료를 써서 엄중히 무균적으로 조제하든가, 또는 조제한 후 멸균합니다.
안연고에 쓰이는 연고기제는 눈을 자극하지 않고, 눈의 분비액을 통해 결막낭 전체에 약물이 확산할 수 있어야 하며 적당한 보존조건에서 상당한 기간 약물의 효력을 유지시킬 수 있어야 하며 융점이 42-50°의 부드럽고 양질의 것을 선택해야 하며 또 체온에서 녹거나, 연화해야 하는 조건을 가져야 합니다. 많은 경우 vaseline과 유동 paraffin과의 혼합물이 안연고기제로서 쓰이고 때로는 물과 혼합할 수 있는 lanolin을 가합니다. 분말 또는 현탁액을 혼화하여 제조하는 안연고의 경우에는 눈에 대한 자극을 피해야 하며 그 입자의 크기는 75㎛이하이어야 한다. 안연고제의 시험항목은 다음과 같은데 가. 성상. 나. 확인시험. 다. 수분, 라. 무균시험 (멤브레인 필타법), 마. 금속성이물시험, 바. 방부제시험, 사. 중량편차시험, 아. 누출시험, 자. 정량법 등입니다.
코에 적용하는 제제에는 액상 제제가 대부분이고, 비강에 적하 또는 분무되며 젤리형의 제제도 있습니다.
효능은 주로 비충혈 제거를 위해 사용되며 가끔 전신 효과를 위하여 사용되기도 합니다. 왜냐하면 성인의 비강은 큰 표면적 (약 180㎠)을 갖고 약 20ml의 공간을 갖고 있으며 비강조 직은 혈관이 많이 분포하고 있어 신속하고 효과적인 전신 흡수를 나타낼 수 있는 곳이기 때문입니다. 또한, 비강흡수의 가장 큰 장점은 간 초회통과효과를 피할 수 있다는 것입니다. 최근 다양한 약제학적 기술과 계면활성제와 같은 보조제를 사용함으로써 비강 흡수를 증가시키기 위한 연구가 진행 중입니다. 경비 투여는 경구 투여시 흡수도가 낮은 비펩타이드성 약물의 경우 매우 유리한 투여 경로입니다.
다음으로 귀에 사용하는 점이제제입니다.
귀에 사용하는 제제는 otic 또는 aural preparation라 부르기도 하는데 용액의 형태가 가장 많고 현탁액이나 연고로도 사용됩니다. 귀지의 제거, 감염증, 염증, 통증을 치료하기 위해서 사용되며 외이의 피부는 다른 체표면과 동일한 구조이므로 피부외용제를 사용할 수도 있습니다. 귀에 사용하는 약물은 일반적으로 glycerin, propylene glycol에 분산하여 사용하도록 되어있습니다. 왜냐하면 이러한 부형제가 점성이 있으므로 약물은 조직과 비교적 오래 접촉하게 되기 때문입니다. 또한 기제가 흡습성이어 조직으로부터의 수분을 제거하여 염증을 억제하고 세균의 증식을 저지하는 작용이 있습니다.
2. 분사제제의 제조공정 및 특성 이해
분사제제 즉, 에어로솔제는 1종 또는 2종 이상의 약용성분을 함유하는 압축충전 제제로서 액체, 고체의 물질을 밸브 조작으로 gas 중에 미세하게 분산시킨 것입니다. 압축충전 (pressurized package)은 보통 에어로솔 용기 또는 충전된 제품에 대해 쓰여지고 있는데 1종 또는 2종 이상의 액체 또는 가스의 분사제 (propellant)를 써서 에어로솔제에 압력을 즙니다. 에어로솔제의 밸브 작동에 의해 분사제의 압력이 작용, 밸브를 통해 용기의 내용물은 강제적으로 외부에 분사되고 물리적 형상은 제품의 처방 내용과 사용한 밸브형에 따라 결정됩니다. 에어로솔제는 내용물을 무상 (霧狀), 분말상, 포말상, 페이스트상 등으로 지속적 혹은 순간적 분사를 할 수 있게 설계되어 있는데 분산의 물리적 형상은 그 제제의 용도에 따라 선택됩니다.
에어로솔제가 다른 제형에 비해서 우수한 이점으로 생각되는 특징은 다음과 같습니다.
① 부분을 오염시키지 않고, 또 약제 전부를 외기에 노출시키지 않고 사용할 약제의 일부분을 간단히 용기로부터 밖으로 내보낼 수 있다.
② 에어로솔 용기는 밀봉성이 좋기 때문에 산소 및 습도의 영향을 받지 않는다. 또 용기가 불투명하므로 약제를 광선의 영향으로부터 보호한다. 이 보호 효과는 사용할 때 및 보관할 때에도 지속되고, 멸균하여 충전한 경우는 그 멸균 효과도 보관중 유지할 수 있다.
③ 피부에 국소투여할 때 환부에 접촉치 않고, 균일하고 엷게 적용할 수 있다. 이 적용방법은 보통 국소투여제제를 투여할 때 손가락 등 기계적 자극을 피할 수 있고, 약제의 확실한 국소투여가 가능하다. 분사제의 급속한 기화에 의해 시원하며 상쾌한 효과를 나타낼 수 있다.
④ 적절한 처방 내용과 밸브조절에 의해 물리적인 형태와 분사된 제제의 입자크기를 조절할 수 있다. 이는 약물효과를 변화시킬 수 있다. 또 밸브의 사용으로 투여될 약물양을 조절할 수 있다.
⑤ 에어로솔제에 의한 국소투여는 “청결”한 수단이고 취급자가 묻은 약을 씻을 필요가 거의 없다.
일반적으로 에어로솔제의 처방은 2가지의 구성 요소 즉 농축약액과 분사제로 되어 있는데 농축 약액은 안정하고 효과적인 제제를 조제하기 위해 산화방지제, 계면활성제, 용제 등의 첨가제를 배합한 것으로 에어로솔제의 주성분입니다. 분사제는 보통 액화가스 또는 그 혼합물로 분사제 및 약액의 분산매 또는 용제로서의 이중 역할을 하는데 어떤 종류의 에어로솔제에는 이산화탄소, 질소, 산화질소 등의 액화되지 않은 고압 가스가 분사제로서 사용되고 있습니다. 에어로솔제는 압력이 그 에어로솔제 작동의 결정적인 요소입니다. 이것은 (1) 분사제의 종류와 양 (2) 약액을 포함한 재료의 성질과 양으로 조절될 수 있습니다.
안전성을 확보하기 위해 용도에 따라서는 분사제의 생리적 효과도 처방 단계에서 고려되지 않으면 안되는데 각각의 분사제 자체 또는 배합 분사제와 주약이 각각 시험시 무독성일지라도, 에어로솔로 배합함으로써 원하지 않는 효과를 나타내는 일도 있기 때문입니다. 예를 들면 미세한 에어로솔으로 분무하면 적용하고 싶은 부위보다 깊게 도달하여 자극을 주게될 수도 있습니다. 약물의 흡수 양상은 에어로솔에서 만들어 낸 미세입자의 용해속도의 증가에 따라 변합니다. 에어로솔제의 효과는 적절한 처방, 용기, 밸브의 조합에 의해 결정되며 처방의 안정성과 용기 및 밸브 부품의 구조 기능을 방해시켜 조작에 지장을 주지 않도록 하고 처방성분과 이들과는 화학적으로 상호작용이 있어서는 안됩니다. 용기와 밸브는 그 제품에 필요로 하는 압력에 견뎌내어야 하고 부식에 대해서도 저항성을 가져야 하고, 밸브도 분사의 형태에 적합한 것이어야 합니다.
에어로솔제는 약액이 용액, 현탁액, 혹은 유제나 반고형제의 형태로 다양한 첨가제류와 함께 용기내에 혼합되어 있습니다. 또한 투여 부위 (피부, 코, 입, 폐)등에 따라 다양한 물리적 상태를 고려하여야 합니다. 약액의 용매나 분사제중에 상태에 따라 용액형 및 현탁성과 유제형으로 분류될 수 있으며 또한 사용 목적에 따라 다양한 첨가제류가 혼합될 수 있습니다. 다른 제형과 달리 에어로솔제의 특이한 점은 그 포장과정이 사실상 제조공정의 일부라는 점입니다. 많은 다른 제형과 마찬가지로 제품은 적절한 용기에 넣어집니다.
에어로솔제는 사용과 보관시 특별한 주의가 필요한데 예를 들면 안전성을 위해 라벨에 가압용기에 구멍을 내지 말 것과 화기나 불꽃 주의에 보관하거나 사용하지 말 것을 표시해야 하고 120℉ 이상의 온도에 노출되면 에어로솔 용기가 터질 수 있으므로 실온에서 보관 사용해야 합니다. 통이 차가워지면 분사가 잘 되지 않으므로 이는 특히 정량 흡입제를 사용하는 경우 중요하며 이들 제품은 15～30℃ (36℉～86℉) 에서 보관하는 것이 적당합니다.
3. 추출제제의 제조공정 및 특성 이해
어떤 제제는 추출과정으로 제조될 수 있습니다. 이때 추출되는 물질은 원료 약물로부터 목적으로 하는 성분이 녹을 수 있는 용제를 이용하여 취해야 합니다. 원료 약물은 수집, 세척 및 건조한 것으로 식물성 또는 동물성의 약물이 있는데 각각의 원료 약물은 사용한 용매에 용해된 수많은 성분을 함유하고 있어 추출의 산물을 추출물 (extractives)이라 부르며, 단일 성분을 함유하는 것이 아니고 사용 원료나 추출 조건에 의해 성분수가 변할 수 있습니다. 틴크제, fluidextracts, 엑스
제는 추출물로부터 제조된 제제입니다. 식물 성분에는 sugar, starch, mucilages, protein, albumin, pectin, cellulose, gum, 무기염류, 고형 또는 휘발성 oils, resin, tannin, 색소 등과 alkaloid나 glycoside와 같은 많은 활성 성분들이 함유된다. 따라서 목적 성분은 최대로 추출하고 불필요한 성분이라고 생각되는 것은 최소량으로 용해시키는 용매계를 선택해야 합니다.
추출에 사용되는 용제의 선택은 기본적으로 활성성분과, 불활성이고 불필요한 성분의 상대적인 용해성에 따라 결정하는데 물과 에탄올 드물게 glycerin이 약물 추출시 용매로 빈용되나 초산이나 ether 같은 유기용제도 특수한 목적에 사용될 수 있습니다. 물은 sugar, gums, starches, tannins 등의 식물 성분에는 좋은 용매로 작용하지만 이들 성분의 대부분은 특히 필요로 하는 성분이 아니며 원하지 않는 잔사를 생기게 하는 식물성분을 용해, 추출하는 경향이 있습니다. 또한, 마지막으로 보존제를 가하지 않으면 물은 곰팡이, yeast 및 균의 좋은 배지가 되기 때문에 조심해야 합니다.
물이 단독으로 사용되는 경우에는 ethanol이 추출물에 혹은 방부제로서 최종제제에 종종 첨가 될 수 있습니다. Ethanol과 물의 혼액은 가장 보편성이 있는 침출제로서 이것은 물과 ethanol의 용제효과를 동시에 가지고 있으며 또 이 혼액은 완전히 혼합되므로 특정한 원료 약물의 활성성분 추출에 가장 적합한 혼합용액을 만들기 위해 2종류의 용제를 자유로운 비율로 조합할 수 있습니다. Ethanol와 물의 혼액침출제는 일반적으로 미생물 오염에 대한 보존효과를 가지고 있기에 추출액보관시의 보존에 도움이 됩니다. 에탄올을 단독으로 침출제로 사용하는 경우는 에탄올이 비싸므로 경제적 이유에서 필요할 때에만 한정합니다.
Glycerin은 여러 가지 식물성분에 좋은 용제이고, glycerin의 추출능과 보관시 침전을 방지하므로 물, ethanol용제의 보조용제로 때때로 쓰인다. Glycerin은 tannin 및 tannin 산화물의 분리를 방지하는데 특히 유용하고 농도에 따라 보존 효과가 있으므로 추출제의 안정성에 기여하고 있습니다. 약물추출의 기본적인 방법에는 maceration법과 percolation법이 있습니다. 생약 추출시에는 maceration과 percolation법이 같이 사용되기도 하는데 우선 식물조직은 부드럽게 하고 활성성분의 대부분을 용해시키기 위해 maceration 시킨 다음, percolation법으로 잔사를 분리합니다.
◦ Maceration : Maceration은 라틴어로 담그는 것을 듯한 “macerate”에서 유래했는데 이것은 침출제에 의해 세포조직이 부드러워지고 침출제가 통과하여 용해 성분이 용해될 때까지 약물을 침출제에 담가두는 과정을 포함합니다. 추출원료를 침출제가 있는 적당한 용기에 넣고 밀폐하여 2～14일간 때때로 교반해 주면서 방치하고 반복적으로 교반함으로써 원료 생약의 전체 표면에 신선한 용제를 흐르게 할 수 있습니다.
반복 교반해주는 방법 외에 원료 약물을 다공성이 있는 천 가방에 넣고 묶어서 침출제의 윗부분에 매달아 놓는 방법이 있는데 성분이 침출제에 용해함에 따라서 용출물질의 중량에 의해 비중이 커져 용기의 바닥에 가라앉게 됩니다. Drug bag을 짜서 잔사를 분리하고 이를 또 다른 신선한 침출제로 세척하여 세척액을 추출물에 가해도 되며 포대를 사용하지 않는 경우에는 잔사는 여과하여 제거하고 잔사를 신선한 침출제로 씻어 가해도 됩니다. Maceration은 보통 15～20℃의 온도에서 行하며 3일간 혹은 물질이 용해될 때까지 행합니다.
◦ Percolation : 라틴어로 ‘through’를 의미하는 ‘per’와 ‘to strain’을 의미하는 ‘colare’에서 유래 하는 percolation은 일반적으로 약물 column에 적당한 용제를 서서히 통과시켜 용해되는 물질을 추출해 내는 방법입니다. 대부분의 약물 추출액은 percolation법으로 제조되는데 Percolation 과정에서 약물 칼럼에 대한 침출제의 흐름은 일반적으로 액체 칼럼의 무게뿐만 아니라 중력에 의해 아래쪽으로 흐르며 특별한 장치를 이용하는 경우 column의 입구에 압력을 가하고 출구에서
흡입하기도 합니다.
이러한 추출제제의 종류로는 가장 먼저 틴크제(Tinctures)를 생각할 수 있습니다.
틴크제는 식물성 원료 혹은 화학물질로부터 제조된 ethanol 또는 ethanol과 물의 활성성분의 농도, ethanol의 함량 및 사용 목적에 따라 제조 방법은 크게 달라집니다. 제조 방법에 따라 틴크제는 약 15～80%의 알코올을 함유하는데 알코올은 미생물의 성장을 방지하고 용액에서 알코 올-용해성 추출물을 유지시킬 수 있으며 알코올 외에도 glycerin과 같은 다른 용매가 사용되기도 합니다. 알코올 함량 때문에 틴크제는 완전히 밀폐되어야 하며, 과다한 온도에 노출되어서는 안되며 또한 많은 성분들은 빛에 노출시 광화학적 변화를 일으킬 수 있으므로 틴크제는 차광 용기에 보관되어야 합니다. 경구 투여되는 틴크제들은 현재에는 거의 이용되지 않는데 왜냐하면, 첫째 맛이 매우 나쁘기 때문에 오늘날 경구 투여가 요구되는 사람들은 정제나 캅셀 또는 맛이 좋은 엘릭실제 또는 시럽제를 더 선호하기 때문입니다. 또한 틴크제는 높은 알코올 함량을 가지므로 일부 의사와 환자들은 다른 제형을 더 선호하기 때문입니다.
두 번쨰로 유동 엑스제입니다.
유동엑스제는 퍼콜레이션법으로 제조된 식물성 약물의 액제입니다. 용제 또는 방부제 혹은 두 가지 기능을 모두 갖는 알코올을 함유하며 보통 1 ml 중에 생약 1 g의 가용성 성분을 함유하는데 대부분의 유동엑스제는 고농도이므로 작용이 너무 강하여 자가 투여시 위험하므로, 현재는 거의 이용되지 않고 있습니다. 또한 많은 유동엑스제는 너무 쓰기 때문에 환자에 따라서 꺼려하는 경우도 있습니다.
세 번째로 엑스제(Extracts)입니다.
엑스제는 적당한 원료 약물의 활성성분을 추출하여 완전히 혹은 거의 완전히 용제를 증발시켜 잔사를 규정 농도로 조정하여 얻어진 식물 또는 동물성 약물의 농축제제입니다. 엑스제는 작용이 강한 제제로 보통 출발물질로 사용되는 생약에 비해 중량당 활성이 2내지 6배인데 이것은 생약의 활성 성분을 함유하고 있지만, 동시에 대량의 불활성 성분이나 조직 구성 성분을 함유하고 있기 때문입니다. 이 제제의 기능은 부피가 큰 원료 약물의 약리활성과 특성을 그대로 유지하면서 소량으로 제조하여 간편하게 안정한 물리적 상태로 공급하는 것입니다. 대부분의 엑스제 제조시 퍼콜레이션(percolation)법이 이용되는데 이는 생약으로부터 활성 성분을 빼내고 감압 증류하여 용매를 증발시켜 부피를 감소 시키는 방법입니다. 감압 증류는 고열이 아니어도 가능하므로 열에 의해 약물이 분해되는 것을 방지하기 위해 선택된 방법인데 엑스제는 다음과 같은 3가지 형태로 제조될 수 있습니다.
(a) 반액상 엑스제 또는 전혀 혹은 거의 menstruum을 제거하지 않고 조제한 시럽의 조도를 갖는 엑스제,
(b) 거의 대부분의 침출제를 제거한 알약 (환약) 모양의 혹은 plastic 조도를 갖는 고형 엑스제,
(c) 침출제를 모두 제거하고 건조시켜 제조한 분말 엑스제.
네 번째로 주정제(Spirits)입니다.
Spirit는 휘발성 물질의 알코올 또는 알코올과 물의 혼합 용액으로 정의되는데 일반적으로 ethanol농도는 높아서 보통 60% 이상입니다. 물이나 수용액과 혼합하면 spirit의 휘발성 물질은 용액으로부터 분리되어 우유처럼 뿌옇게 되는 milky preparation(제제)가 됩니다. 주정은 방향성 물질의 치료 효과로 의학적으로 이용되며, 향료로서 약제학 분야에서 사용되고 있는데 의학적 목적으로는 제제에 따라 경구, 외용 또는 흡입제로 사용될 수 있습니다. 경구투여시 일반적으로 자극을 완화시키기 위해 물과 혼합하여 사용합니다.
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