멸균 관련 기초 이론 및 오염 미생물이 존재하지 않도록 제조하는 점이 공통된 특징인 멸균 제제 의약품 대해 공부해 보고자 합니다. 이런 무균의 제형에는 대표적으로 주사제를 생각할 수 있는데 이런 제제는 감염을 일으키기 쉬운 내부 체액 또는 조직에 직접 접촉하므로 멸균이 특히 중요하며 유통과정에서도 오염이 되지 않도록 포장도 매우 신중하게 해야 합니다. 즉, 원하지 않는 미립자가 주사제중에 들어가는 것을 방지하기 위해 제품의 조제, 저장 및 사용에서 여러 가지 주의가 필요한 것입니다. 예를 들면 조제시 주사액은 용기에 넣기 전에 통상 최종적인 여과를 해야하고 용기는 봉입한 용액에 대해 화학적으로 안정하고 용기로부터 용출이 없고 시판제제로서 최고물질의 것을 주의하여 선택해야 하는 등 매우 까다로운 조건들이 있습니다.
1. 제제에 적용되는 멸균법
먼저 멸균 관련 기초 이론에 대해 알아보도록 하겠습니다. 제제에 적용되는 멸균이란 모든 살아있는 미생물 및 그들의 포자를 완전히 말살하거나 제제로부터 이것들을 완전히 제거하는 것을 의미합니다. 대표적인 방법으로는 증기멸균법, 건열멸균법, 여과멸균법, gas멸균법 및 이온화 radiation에 의한 멸균법을 들 수 있습니다. 주사제의 멸균법은 제제와 그 성분의 성상에 따라 결정되는데 방법이 어떻던가에 관계없이 멸균후의 제제는 무균시험법에 합격하여야 하며 그 멸균법의 유효성, 설비의 성능 및 작업의 성적이 증명되지 않으면 안됩니다.
1) 증기멸균법
일반적으로 autoclave 중에서 행해지며 가압수증기를 사용합니다. 제제가 이 방법에 견딜 수 있는 경우 일반적으로 우수한 방법이라 인정되고 있는데 대부분의 의약품은 열에 의해 나쁜 영향을 받기 때문에 건열멸균에 필요한 온도 (약 170℃)까지 안전하게 가열할 수 없습니다. 세균은 수분 존재시 없을 때 보다 더 낮은 온도에서 응고하여 사멸하는데 실제로 수분이 많은 세균은 일반적으로 용이하게 사멸되나 수분의 비율이 비교적 적은 spore는 사멸하기가 더 어렵습니다.
습열중에서의 미생물 박멸의 기전은 몇몇 균체의 필수 단백질의 탈수 및 응고에 의한다고 생각되는데 비교적 낮은 온도에서 살균이 가능한 것은 미생물세포내에 고온수증기가 존재하기 때문입니다. 대기압중에서 100℃ 이상으로 수증기 온도를 올리는 것은 불가능하므로 보다 고온으로 하기 위해 압력이 이용됩니다. 열에 의한 살균에는 시간이 또한 중요한 요인인데 통상의 증기압력, 각각의 압력하에서 얻어지는 온도 및 전체가 지시온도에 도달한 후 멸균에 필요한 대략적인 시간은 다음과 같습니다.
10 pounds 압력 (115.5℃), 30분
15 pounds 압력 (121.5℃), 20분
20 pounds 압력 (126.5℃), 15분
이와 같이 압력이 높으면 온도가 높게 되고 멸균에 필요한 시간은 보다 짧게 되는데 멸균과정은 수 증기와 고온에 의존하므로 멸균이 시작되면 chamber내의 공기는 배제할 필요가 있다. 이것은 같은 압력하에서 공기와 수증기가 공존하면 수증기만의 경우보다 저온으로 되기 때문입니다.
이 멸균법은 필요한 온도에 견디고 수증기가 침투해도 침해되지 않는 제제 및 재료에 일반적으로 적용하는데 이 방법으로 수용액을 멸균할 때는 수분은 이미 존재하므로 필요로 하는 것은 일정시간 동안 용액의 온도를 상승시키는 것뿐입니다. 앰플 같은 밀폐된 용기에 포장된 용액은 이 방법으로 용이하게 멸균되며 이 방법은 또 bulk 용액, 유리기구, 수술복 및 기구류에도 응용 됩니다.
2) 건열멸균법
건열은 습열보다 미생물을 사멸하는 효과가 약하기 때문에 보다 고온에서 장시간 가열할 필요가 있으며 제품과 용기의 크기, 형, 및 그 열분포특성을 고려해서 각각 결정되어야 합니다. 일반적으로 멸균단위는 될 수 있는 한 작게 하여 멸균기내를 가열공기가 자유롭게 순환할 수 있게 배치하지 않으면 안됩니다. 건열멸균은 통상 160～170℃에서 2시간 이상 해야 하며 경우에 따라서는 보다 고온에서는 보다 짧은 시간이어도 좋고, 반대로 보다 저온에서는 보다 장시간 가열을 필요로 합니다. 예를 들어서 어떤 화학물질이 170℃에서 융해 혹은 분해하지만, 140℃에서는 안 정하다면 저온을 사용, 가열시간을 증가시켜야 합니다.
이 방법은 습열에서는 효과적으로 멸균되지 않는 물질에 사용되는데 여기에는 유동 paraffin 등 각종 석유제품 및 산화아연 같이 열에 안정한 각종 산제 등이 있습니다. 건열멸균은 또 유리기구 및 수술용 기구의 멸균에 유용한 방법인데 건조약품이나 비수성용액을 취급한다든지 포장하는 경우와 같이 건조된 기구나 용기가 필요할 때 건열멸균은 우수한 방법입니다.
3) 여과멸균법
여과지의 흡착 또는 sieving 기능으로 미생물을 물리적으로 제거하는 방법입니다. 여과에 의한 멸균은 열에 민감한 용액의 멸균에 사용되는데 여과효과는 용액중의 미생물양에 크게 영향을 받으므로 이 방법으로 멸균할 의약품은 엄중히 확인 검증되어야 할 필요가 있습니다. 세균여과기는 다양한 입자크기로 시판되고 있는데 시판 Millipore여과기는 여과표면에 수백만개의 구멍이 있는 cellulose ester의 얇은 플라스틱 막입니다. 이 구멍은 크기가 특히 균일하게 만들어져 filter 면적의 약 80%를 차지하고 나머지 20%가 고형의 filter 재료인데 이와 같은 다공성 때문에 같은 정도의 여과력을 갖는 다른 여과기보다 훨씬 유속을 크게 할 수 있습니다.
Millipore 여과기는 거의 모든 액체 및 기체계의 여과에 요구되는 막특성을 구비한 각종 고분자로 만들어져 있으며 이 filter는 취급자의 사용목적에 적합한 여러 가지 크기의 구멍을 가진 것이 제조되고 있습니다. 구할 수 있는 구멍의 크기는 14～0.025㎛입니다. 액체로부터 미생물을 제거하는데는 세균여과기의 구멍의 크기가 가장 중요하지만, filer나 미생물의 전기적 전하, 용액의 pH, 온도 및 이 계에 적용되는 압력 등 여러 가지 요인을 고려해야 하는데 이 방법의 장점은 소량의 용액 여과시의 신속성, 내열성이 없는 물질을 효과적으로 멸균하는 능력, 필요한 설비가 비교적 저렴한 것 및 용액으로부터 생존 또는 사멸된 미생물과 그 밖의 미립자도 완전히 제거할 수 있다는 것 입니다.
세균 여과기 사용의 중대한 결점은 filter 중에 흠이 있을 가능성입니다. 효과적인 멸균이 거의 보증되는 건열 또는 습열에 의한 멸균법에는 거의 있을 수 없는 어느 정도의 불확실성이 있다는 것입니다. 또한 액체가 점조한 경우에는 예컨대 증기멸균보다 훨씬 시간이 걸린다는 것입니다. 요약하면 세균여과법은 열을 사용할 수 없을 때, 또 소량의 액체의 여과에 유용합니다.
4) Gas 멸균법
열이나 습기에 민감한 물질은 다른 방법보다도 ethylene oxide 혹은 propylene oxide gas로 훨씬 잘 멸균할 수 있습니다. 이들 기체는 공기와 혼합하면 잘 연소하지만, 이산화탄소 또는 불화 탄화수소 같은 적당한 불활성기체로 희석하면 안전하게 사용할 수 있습니다. 이 멸균법은 다른 방법보다 특별한 주의가 필요한데 예를 들면 시간, 온도, 기체농도, 및 습도 등의 요인은 건열 및 습열멸균의 경우만큼 확실히 결정되지 않기 때문입니다. 일반적으로 이 system에서는 상대습도를 높이고 (약 60%), 또 온도를 높이면 (50～60℃), 기체에 의한 멸균이 강하여 소요시간이 감소하는데 만약 멸균될 물질이 습기, 온도 어느 것에도 내성이 없으면 작용시간을 연장하지 않으면 안되며 일반적으로 ethylene oxide gas에 의한 멸균은 4～16 시간의 작용시간을 필요로 합니다.
Ethylene oxide는 세균의 대사저해에 의해 멸균기능을 갖는다고 생각됩니다. Ethylene oxide는 침투력이 좋아서 Catheter, 주사침, 및 plastic제의 disposal 주사기 등 의료, 외과재료 및 기기류를 출고 전에 plastic 포장 중에서 최종적인 멸균을 하는 등의 특별한 용법에 유용하며 이 gas는 또 주약성분에 나쁜 영향을 미치는지 또는 화학반응은 일어나지 않는지 시험을 한 후 열에 불안정한 효소제제, 항생물질, 기타의 약품을 멸균하기 위해 사용됩니다.
5) 주사법
어떤 종류의 의약품의 멸균에는 감마선 및 cathode ray에 의한 멸균 방법이 이용되지만 이를 시행하기 위해서는 특수한 설비가 필요하고, 제품과 그 용기에 대한 방사능 노출의 영향 때문에 이 방법의 적용은 제한되고 있습니다. 방사능에 의해 약물이나 제제가 멸균되는 명확한 작용기전은 아직 연구 단계인데 제안되어 있는 이론의 하나는 미생물내의 화학물질 또는 미생물의 생존을 뒷받침해 주는 어떤 화학물질이 세포를 파괴하는 유해한 물질로 바뀐다는 것입니다. 또 다른이론은 염색체의 핵단백 등 세포의 중요한 구성물질이 방향성을 잃거나 혹은 파괴된다는 것이며 아마도 이러한 요인들이 합쳐져서 완전히 불가역적인 세포파괴를 가져오는 원인이 되리라 생각되고 있습니다.
2. 멸균 여부 확인법
다음으로 발열성물질 및 발열성물질시험법에 대해 알아보도록 하겠습니다. 앞서 언급한 바와 같이 발열성물질은 미생물의 오염으로 생기는 발열성의 유기물질이고 주사한 후에 일어나는 많은 발열반응의 원인이 되고 있습니다. 이 원인물질은 세균 세포외벽의 지질 다당류 (lipopolysaccharide)로 생각되고 있는데 이 물질은 열에 안정하므로 고압증기멸균 또는
세균여과에 의한 멸균 후에도 수중에 잔존합니다.
주사용수를 제조할 때 발열성물질을 제거하기 위해 보통 다음과 같은 방법을 쓰고 있습니다. 발열성물질은 유기물질이므로 이들을 제거할 수 있는 일반적 방법으로 용이하게 제거할 수 있는 기체 또는 불휘발성의 고체로 산화시켜 분별증류에 의해 쉽게 분리합니다. 산화제로서는 통상 potassium permanganate가 사용되며 그 효율은 소량의 barium hydroxide을 첨가하면 증가한다. 수산화바륨은 용액을 alkali성으로 하여 여기에 존재하는 산성화합물을 불휘발성의 barium염으로 만든다. 이 두 가지 시약은 이미 몇 번 증류한 물에 가하고 증류처치는 무균적 조건하에서 화학물질을 전혀 함유하지 않는 증류수가 될 때까지 반복하는데 이 방법을 적절히 수행하면 고도의 정제된 무균의 발열성물질이 없는 물을 얻을 수 있습니다.
발열성 물질이 제대로 제거되어 있는지 확인하기 위해서는 발열성물질시험법 (Pyrogen Test)을 시험합니다. 약전의 발열성물질시험법은 시험 전에, 환경 및 적절한 식이로 사육된 건강한 가토를 시험동물로서 사용하는데 정상상태의 시험에 쓰는 각 동물의 체온을 측정하여 대조체온으로 한다. 이 체온을 시험액의 주사에 의해 생기는 측정온도의 기준으로 사용합니다. 시험에는 체온이 다른 것과 1℃이상 차이나지 않고, 체온상승이 인정되지 않는 가토를 사용합니다. 이 시험법의 개요는 다음과 같습니다.
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250℃에서 30분간 이상 가열하든가 또는 다른 적당한 방법으로 주사기, 주사침 및 유리기구의 발열성 물질을 제거한다. 시험시료를 약 37±2℃로 가온한다. 3마리의 가토 귀정맥에 체중 ㎏당 시료 10㎖를 대조온도 측정 후 40분 이내에 주사한다. 주사후 1, 2, 3 시간의 체온을 기록한다. 만약 어떤 가토도 그 체온이 각각의 대조체온 보다 0.6℃ 또는 그 이상 상승하지 않거나 또 3마리의 체온상승의 합계가 1.4℃을 넘지 않으면 이 시료는 발열성물질 음성으로 판정한다.
만약 어떤 가토가 0.6℃, 또는 그 이상 체온상승을 나타내던가 체온상승의 합계가 1.4℃을 넘을 때는 다른 가토 5마리를 써서 재시험한다. 만약 이 8마리의 가토 중 3마리 이하가 0.6℃ 또는 그 이상의 체온상승을 나타내거나, 8마리의 체온상승 합계가 3.3℃를 넘지 않으면 이 시료는 발열성물질 음성이라 판정한다.
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최근에는 horseshoe crab (Limulus polyphemus)의 혈구 추출물이 저농도의 지질다당류의 존재하에서 응고하는 효소와 단백계를 함유한다는 것이 발견되었는데 이 발견은 연구 및 제조관리에 있어 발열성물질 검출법으로서 Limulus amebocyte lysate (LAL)시험의 개발을 가져왔으며 동물 보호 차원에서 in vivo 동물 시험 대신에 많이 사용되고 있습니다.
3. 주사제제 제조공정의 이해 및 품질관리 방법
멸균 제제중 가장 흔히 사용되는 제형은 주사제입니다. 주사제는 비경구적으로 투여되는 무균이고 발열성 물질이 없는 제제로 정의되는데 비경구 (parenteral)란 용어는 보통 주사에 의해 투여되는 각종 제제를 가리키는 말이기도 하지만 주사라 하는 투여 경로를 가리키는 말이기도 합니다. 이것은 장 이외를 의미하는 라틴어의 para 및 enteron에서 유래되어 비경구 적인 투여경로를 의미합니다. 주사제는 일반적으로 긴급사태 등에 있어서, 신속한 약물작용을 필요로 할 때나 환자가 의식을 상실한 경우, 또는 경구투여를 할 수 없을 때 또는 다른 경로로는 그 약물자체가 무효한 경우 사용되며 그 제형의 특이성 때문에 대부분 병원이나 진료소에서 사용되며 가정에서 전문가 없이 사용되기는 쉽지 않습니다.
주사제를 이해 하려면 먼저 주사 경로를 이해 하여야 합니다. 대표적인 주사제의 적용 경로는 정맥내 (intravenous, I. V.), 근육내 (intramusular, I.M.), 피부내 (피내, intradermal, I.D., intracutaneous), 또는 피부하 (피하 subcutaneous, S.C., Sub-Q, S.Q., hypodermic, "Hypo")입니다.
1) 경로
요즈음 의약품의 정맥내 투여는 병원에서 보통 사용되고 있는 방법인데 정맥 주사시 위험성으로는 주사침 및 catheter에 의한 정맥내 혈전 및 색전의 형성 및 불용성 미립자의 생성 등을 들 수 있습니다. 정맥내 경로 투여의 장점은 다른 투여경로에 비해서 신속히 작용하고 의약품의 흡수가 관여하지 않으므로 다른 경로에서는 얻을 수 없는 정확성과 신속성으로 최적 혈중농도에 도달할 수 있다는 점입니다.
긴급시 의약품의 정맥내 주사는 약품이 순환혈액중에 직접 들어가 신속히 작용을 나타내므로 생명구조의 수단으로 되는 일도 있는 것입니다. 그러나 정맥내 경로의 치명적인 장점은 일단 정맥에 주사시 회수가 불가능하다는 점입니다. 예를 들면 약물의 부작용이 나타났을 때 같은 약물이라도 경구투여에서는 구토 등으로 제거하는 일이 가능하지만, 정맥주사로 약물이 순환계에 들어간 경우는 간단히 제거 될 수 없는 것입니다. 정맥내주사 부위로는 팔꿈치 안쪽의 정맥이 주로 선택되는데 이 위치의 정맥은 크고 표재성이어서 잘 보이므로 주사하기 쉽기 때문입니다.
감염의 위험을 피하기 위해 항상 철저히 소독하는 주의를 하지 않으면 안되며 따라서 주사액이 무균이어야 할 뿐 아니라, 사용하는 주사기 및 주사침도 멸균하지 않으면 안된다. 또 주사침에 의해 피부로부터 혈액 중에 세균을 운반하는 일이 없도록 주사부위를 청결히 하지 않으면 안됩니다. 정맥내 투여되는 약물은 수용액이어서 순환혈과 혼합되지 않으면 안되고 용액으로부터 침전해서는 안된다. 만약 침전이 일어나면 혈전이 형성되어 혈액통과가 차단된되고 환자에게 치명적인 위험을 가져옵니다.
2) 근육내 경로
의약품의 근육내 주사는 약효가 정맥투여의 경우보다 빠르지는 않지만 일반적으로 보다 지속적입니다. 약물의 수성 혹은 유성용액 또는 현탁액이 근육내에 투여되며 적용되는 제형에 따라 흡수속도는 크게 다른데 약물은 용액의 경우가 현탁액보다 신속히 흡수되고 수용성제제가 유성제제보다 신속히 흡수되는 것이 일반적입니다. 사용되는 제형은 약품의 성상 및 기대하는 치료효과에 따라 선택하는데 연속해서 주사를 할 때에는 보통 그 주사부위를 변경시킵니다. 보통 근육내 경로로 주사가 용이한 액의 용량은 일반적으로는 최대량 5㎖입니다.
3) 피내경로
많은 약물은 진피, 즉 표피의 바로 밑 혈관이 존재하는 층에 효과적으로 주사됩니다 이 경로로 투여되는 약물에는 진단 또는 면역용의 각종 약제가 포함되는데 주사바늘이 보통 사용됩니다 바늘끝의 경사면을 위로 향하게 하여 피부내에 수평으로 삽입하고 바늘 끝 경사면이 진피중에 들어가 보이지 않을 때 주사하는데 이 방법으로는 보통 약 0.1㎖가 주사됩니다.
4) 피하경로
피하경로는 소량의 약물을 주사할 때 이용되는데 피하주사의 용량은 2mL를 거의 넘지 않습니다. 따라서 2mL 주사기를 보통 사용하고 22～26 gauge로 1.2～1.8cm 길이의 주사침을 쓰며 주사침을 찔렀을 때 만약 혈액이 주사기에 나타나면 새로운 부위를 찾아야 합니다. 약물의 주사용 제형은 약물자체의 성질, 물리적 및 화학적인 성질 또는 치료상의 고려에 의해 결정되는데 일반적으로 약물이 용액중에서 불안정하면 투여시에 적당한 용제를 써서 녹이는 고체로 하든가 또는 약물이 불용인 용제를 써서 약물입자의 현탁액으로 합니다. 만약 약물이 물의 존재로 불안정하면 약물이 안정한 용제로 물의 일부 또는 전부를 대체하는데 만약 약물이 물에 불용성이면 수성현탁액으로 하든가 또는 식물유 같은 적당한 비수성용제의 용액으로 하여 주사액으로 하는데 만약 수성용액을 필요로 하는 경우에는 필요한 용해성을 얻기 위하여 종종 불용성 약물을 수용성염으로 합니다.
주사제를 제조할 때 주의해야 할 점은 다음과 같습니다.
① 용제 및 분산매는 주사의 안전성을 보증하고, 순도 및 기준에 적합해야 한다.
② 완충제, 안정제 및 보존제 등의 첨가제 사용은 특정 사용지침에 따라 특정 주사제형에 한정된다.
③ 주사제는 항상 멸균되어 무균 기준에 적합하고 발열성 물질을 함유하지 않아야 한다.
④ 주사제는 불용성 이물을 함유하여서는 안된다.
⑤ 주사제는 잘 관리된 환경하에서 엄중한 위생기준에 따라 특별히 훈련된 위생기준에 맞는 의복을 입은 사람이 조제하지 않으면 안된다.
⑥ 주사제는 고품질의 특제 밀봉용기에 포장된다. 그 밀봉 및 멸균상태를 확실히 하기 위해 특별한 품질관리방법이 적용된다.
⑦ 주사제의 각 용기는 표시된 용량, 또는 취할 용량보다 약간 과량을 충전한다. 이 과량은 표시용량의 투여를 용이하게 한다.
⑧ 다회량 용기에 넣은 주사제의 용량에 관해서는 공정의 규정이 있고, 또 주사제에 사용되는 용기 (일회량, 또는 다회량)에 관해서도 제한이 있다.
⑨ 공정서의 표시규정이 주사제에 적용된다.
⑩ 주사 직전에 용액 또는 현탁액으로 하는 멸균산제는 용제 또는 분산매의 첨가에 의해 용해 또는 현탁화를 쉽게 하기 위해 종종 동결건조한 분말로 포장된다.
다음으로 주사제에 사용하는 용제의 종류에 대해 알아 보도록 하겠습니다.
1) 정제수
대규모 주사제 생산 기업에서 가장 많이 사용되는 용제는 증류 또는 역삼투에 의해 정제된 주사용수인데 총고형물의 함량은 정제수 (Purified Water, USP)와 같은 기준인 1㎎/100mL 이하입니다. 주사용 수는 첨가제를 함유하고 있으면 안되며 무균일 필요는 없지만 발열성물질이 있어서 는 안됩니다. 이 물은 조제 후 멸균해서 주사제로서 사용될 수 있도록 만들어져 있는데 주사용 정제수는 미생물이 증식하는 온도범위보다 높거나 낮은 온도에서 기밀용기에 저장하지 않으면 안되고 조제후 24시간 이내에 사용하는 것이 바람직합니다.
2) 멸균수
주사용 멸균수란 멸균 후 1리터 이하의 일회량 용기에 넣어 포장한 용제로 발열성 물질을 함유하지 않아야 하며 보존제 등의 첨가제를 함유하지 않는다. 이 물은 미리 멸균 포장된 주사용 약제의 용매, 분산매 혹은 희석제로서 사용되는데 사용할 때 필요로 하는 주사액을 조제하기 위해서 이 정제수는 무균적으로 약제 vial에 첨가됩니다.
3) 주사용 제균수
주사용 제균수란 1종 또는 그 이상의 적당한 보존제를 함유한 주사용 멸균수입니다. 용기에는 함유하는 보존제의 명칭과 그 함유량을 기재해야 하며 이 제균수는 소용량의 주사제의 멸균용제로서 사용 됩니다. 주사용 제균수는 보존제가 존재하므로 이 제균수는 소용량으로 투여되는 주사제에만 사용할 수 있으며 대용량의 주사제에 사용하는 것은 보존제의 과잉에 의한 중독량을 약물과 함께 주사하게 될 수 있으므로 제한하고 있습니다. 일반적으로 5㎖ 이상의 용제가 필요할 때는 주사용 제균수보다 주사용 멸균수가 적합하고 주사용 제균수를 사용할 때는 함유되어 있는 보존제와 용해 또는 현탁하려 하는 약품과의 화학적 배합변화에 관해서도 주의해야 합니다.
4) 생리식염 주사액
염화나트륨을 주사용 수에 용해하여 만든 멸균 등장용액으로서 보존제를 전혀 함유하지 않는 것입니다. 이 주사액의 나트륨 및 염소이온의 함량은 각각 154mEq/ℓ이다. 이 용액은 주사용의 용액 또는 현탁액을 조제하기 위해 무균용제로서 사용됩니다.
5) 제균생리식염 주사액
염화나트륨을 주사용 수에 용해한 멸균등장용액으로 1종 또는 그 이상의 적당한 보존제를 함유한합니다. 0.9%의 염화나트륨이 이 용액을 등장으로 하기 위해 존재하는데 30㎖ 이상의 용기에는 포장하지 않습니다. 이 용액을 사용할 때는 염화나트륨이외에 보존제에 관해서도 약물과의 배합변화에 주의해야 합니다.
6) 링겔 주사액
주사용 수에 염화나트륨, 염화칼륨 및 염화칼슘을 용해한 멸균용액으로 이 3가지 물질은 체액과 유사한 농도로 첨가합니다. 이 용액은 다른 의약품의 용제로서 혹은 전해질 보급액 또는 체액 증량액으로서 단독으로 사용됩니다.
7) 젖산 첨가 링겔 주사액
Ringer 액의 3가지 염의 양을 변경하고 여기에 sodium lactate를 첨가한 것입니다. 체액, 전해질의 보급액 및 순환계의 알카리 화제입니다.
8) 주사제
수성용제가 주사제에는 일반적으로 선택되지만, 약품의 수용성이 충분하지 않을 때, 혹은 가수 분해가 일어나기 쉬울 때에는 쓸 수 없는 일이 있다. 이와 같이 물리화학적 요인에 의해 완전히 수성용제를 사용할 수 없는 경우에는 비수성용제로 변경할 필요가 있습니다. 선택된 비수성 용제는 투여량에서 무자극, 무독, 비감작성이고 그 자체는 약리 작용을 나타내지 않고 또 약물작용을 저해해서는 안됩니다.
더욱이 그 사용에 앞서 그 용제 또는 분산제의 물리적 화학적 성상을 고려하고 평가해서 적절한가를 결정하지 않으면 안되는데 비수성 용재의 선택시 많은 검토사항 중에 다양한 pH에서의 용제의 물리적 화학적 안정성, 용이하게 주사할 수 있는 점조도, 상당히 넓은 온도 영역에서의 유동성, 가열멸균이 가능케 한 높은 비점, 체액과의 혼합성, 가열멸균시에 문제가 생기지 않을 정도의 낮은 증기압, 일정한 순도 또는 정제의 용이성, 규격의 명확함 등을 비교 평가하여 제제에 가장 적당한 용제를 결정하여야 합니다. 제조자는 용제 혹은 분산매를 선택 사용하며 수성 혹은 비수성용제를 사용하여 약물의 주사제를 용액 또는 현탁액으로서 조제할 수 있는데 유성주사제의 대부분은 근육내에 투여됩니다.
주사제의 제조방법에 대해 알아보도록 하겠습니다.
적당한 용제 또는 분산제 및 첨가제를 선택하여 어떤 주사제의 처방이 결정되면, 생산현장에서는 주사제 제조에 있어 엄중한 무균조작법에 따라야만 하는데 제약기업에는 주사제를 제조하는 구역은 자외선, 공기여과장치, 플라스크, 연결관, 필터와 같은 무균 제조 장치 및 멸균작업복 등을 써서 세균에 오염되지 않게 유지하여야 합니다.
주사제용액의 제조에 있어서 필요한 원료는 GMP에 따라 주사용수나, 그 밖의 용제 또는 혼합용제에 녹이는데 그 후 용액은 membrane type filter를 써서 완전히 투명하게 될 때까지 여과하고 여과 후 용액은 될 수 있는 한 빨리 또 노출을 적게 해서 최종용기에 옮깁니다. 제품은 적절히 고압증기멸균에 의해 완전 멸균하고 최종제품은 무균 및 발열성물질시험을 합니다 고압증기멸균이 성분의 성질상 부적당하거나, 열 또는 수분에 불안정한 제제 원료는 다른 적당한 방법으로 멸균하여 고압증기멸균법으로 멸균한 다른 원료의 멸균용액 또는 멸균용제에 무균적으로 첨가합니다.
주사제는 제제의 형상에 따라 전통적인 액상주사제이외에 약물의 안정성 때문에 동결건조한 분말을 용시 용해하여 사용하는 주사제와 단순히 약품 분말을 충진한 주사제로 크게 나눌 수 있는데 각 주사제의 공정 단계에 따른 검사 항목은 다음과 같습니다.
액상주사제의 공정단계에 따른 검사항목
주사제용의 용기 (마개도 포함)는 내용제제와 강도 또는 유효성을 변경시키는 물리적, 화학적 상호작용을 가져서는 안됩니다.
주사제는 일회량용기 또는 다회량용기에 들어있는데 규정에 의하면
1회량 용기 : 1회량 용기는 주사할 멸균의약품의 1회분의 투여량을 넣은 밀봉용기로, 한번 개봉하면 무균상태를 유지할 보증이 없으므로 재밀봉할 수 없다.
다회량 용기 : 다회량 용기는 잔류하는 의약품의 역가, 품질 또는 순도가 변화하는 일이 없이 내용의 약품의 분할사용을 가능케 하는 밀봉용기이다.
주사제용 용기의 표시에는 다음 사항을 기재해야 되는데 (1) 제제명, (2) 액체제제에서는 의약품의 함량 %, 또는 특정 용량 중에 존재하는 의약품의 양, 건조제제에서는 존재하는 유효성분의 양 및 용액 또는 현탁액으로 조제할 때 이 건조제제에 가할 용제의 용량, (3) 투여경로, (4) 저장조건의 기재 및 유효기한, (5) 제약기업 또는 판매업자의 명칭, (6) 제조 LOT 번호로 조회할 때 그 제제의 전제조과정을 나타내는 것, 수의학적 사용을 목적으로 하는 주사액도 똑같이 표시합니다.
투석, 혈액여과 또는 세척을 목적으로 하는 제제는 용기중의 내용량에 관한 부분을 제외하고는 주사제 기준에 적합하지 않으면 안됩니다. 또 이 용액이 주사목적이 아니라는 것을 나타내는 기재가 없으면 안되며 적절한 라벨을 붙인 모든 용기는 내용물의 검사를 가능하게 하기 위하여 그 전장 또는 주위에 라벨이 붙지 않은 충분한 공간을 남겨두어야 한다. 정상으로 현탁하고 있는 것 이외의 미립자가 육안검사로 검출된 주사액은 폐기되어야 합니다.
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