피부에 적용하는 제형은 일반적으로 유동학적 제제, 즉 반고형제제로서 연고제, 크림제, 파프제, Lotion제등 있으며 피부과 영역에서 가장 많이 쓰이는 대표적 제제입니다. 피부에 적용하는 제제는 물리적 효과, 즉 피부 보호약, 활택약, 건조약 등으로서의 효과가 있고 또 함유된 약물의 특수한 효과를 목적으로도 사용되기도 합니다. 특히, 이러한 제제는 일반적으로 특이한 거동 즉 유동학적인 특성을 나타내는 것으로 알려져 있습니다. 이번 시간에는 피부의 구조에 대해 이해하고 경피 제제와 피부 적용제제의 각 특성 및 제조 공정과 품질 관리 방법에 대해 알아보도록 하겠습니다.
1. 피부의 구조와 약물 흡수 조건
유동학적 제제를 설명하려면 유동학적 제제의 장벽이 되는 피부의 구조 및 특성에 대해 먼저 이해하고 있어야 합니다. 피부표면에는 지방, 땀, 각질층 등의 복잡한 혼합물의 엷은 층이 있는데 죽은 세포에 의해 생긴 각질층을 “horny layer” 또는 “stratum corneum”과 표피 또는 stratum germinativum과 진피 dermis라 부르는 층이 있습니다. 특히 각질층은 경피 흡수의 중요한 장벽으로 다양한 조성으로 이루어져 있으며 모세혈관과 신경섬유는 피하지방조직으로부터 진피 또는
표피에까지 퍼져 있습니다.
피부의 외부로부터 혈류로 들어가는 것을 포함해서 피부하부로의 물질의 이행을 경피흡수라 하는데 일반적으로 연고, cream, paste제 같은 피부과용 제제의 약물의 경피흡수는 그 약물의 물리적, 화학적 성상 이외에 약제학적으로는 기제나 피부의 상태에 의해 영향을 받으며 기제가 피부에 전혀 침투하지 않아도, 또 실제로 피부를 통해 기제 그 자체가 약물을 운반하지 않아도 기제는 약물의 침투속도와 양에 영향을 주게 됩니다.
일반적으로 약물의 경피흡수는 피부의 가장 바깥표면에 존재하는, 부분적으로 건조하고 생명력이 없는 조직으로 10～50㎛의 얇은 층인 각질층을 통한 약물의 직접적인 침투에 기인하는 것으로 알려져 있습니다. 하지만 이러한 약물 침투는 높게 일어나지 않는데 각질층을 통한 약물침투가 낮은 주된 요인은 피부를 구성하고 있는 지질 구성물 때문으로 생각되고 있습니다. 약물이 일단 각질층을 통과하면 약물분자는 더 깊은 조직을 통과하여 도달하며 주로 약물분자는 수용확산에 의하여 침투하게 되는데 피부층을 통하는 약물 이동속도는 Fick's 법칙에 따라 약물농도, 수용해도와 유수분배계수 및 피부층의 두께, 투과면적에 의해 결정됩니다.
이 장벽층의 침투는 다음과 같은 3가지 경로에 의한 확산을 통하여 일어날 수 있습니다.
① transcellular penetration (통하여)
② intercellular penetration (세포 사이로)
③ transappendageal penetration (세포부속기관을 통하여)
약물이 피부를 통하여 흡수가 잘 되려면 다음과 같은 조건을 가지고 있어야 합니다.
① 기제에 함유되어 있는 약물이 적당한 속도와 충분한 농도로 피부표면에 접하여야 한다.
② 단위시간, 단위표면적당 경피흡수되는 약물양은 일반적으로 기제 중의 약물농도가 높아지면 증가한다.
③ 약물의 적용면적을 넓히면 약물의 경피흡수도 증가한다.
④ 약물은 피부에 강한 물리화학적 친화력을 가져야 한다.
⑤ 피부함유 수분을 증가시키는 기제는 일반적으로 약물의 경피흡수에도 좋은 영향을 준다.
⑥ 일반적으로 바르거나 혹은 도포의 기간이 길수록 흡수도 크게 된다.
⑦ 일반적으로 약물의 피부에의 접촉시간이 길면 흡수도 증가한다.
경피흡수 제제의 경우 다양한 최적 처방의 확립 및 설계를 효율적으로 수행하기 위하여는 흔히 확산장치를 사용한 약물의 in vitro 투과 실험을 수행합니다. 이때 가능하면 in vivo 거동을 반영 할 수 있는 다양한 종류의 피부 모델을 사용해야 하는데 In vitro 투과 실험에서의 적절한 피부 모델의 선정은 in vivo 에서의 경피투과 제제들의 약물동태학적 거동을 사람이 아닌 동물을 사용 하여 예측할 수 있다는 점에서 매우 중요한 사항이라 할 수 있습니다. 피부를 통한 약물의 흡수촉진 방법은 크게 물리적, 생화학적 및 화학적 방법 등이 있습니다.
① 물리적인 방법 - 주로 열, 전기 (iontophoresis) 및 초음파 (sonophoresis)에너지 등을 활용합니다. Iontophoresis(이온토포레시스)는 전기장에서 피부를 통하여 하전된 약물을 투과시키는 방법이고 Sonophoresis는 고에너지의 초음파를 이용하여 피부 투과를 촉진하는 방법으로 두가지 모두 물리적인 방법으로 피부의 구조를 변화시킴에 의해 투과를 높이려고 하는 방법입니다.
② 생화학적 방법 - 생화학적 방법으로 대표적 방법은 Prodrug화 방법입니다. Prodrug의 방법은 약물이 피부통과중이나 통과 후에 parent활성 약물로 변화되어 약효를 나타내는 방법인데 주로 단백성 약물에 많이 활용됩니다.
③ 화학적 방법 - 가장 많이 활용되며 주로 복합체 형성, 다양한 종류의 vehicle, 계면활성제, 용매류 및 지방산류 등을 활용하여 약물의 흡수를 촉진합니다.
2. 경피제제 및 피부적용제제 제조 및 품질관리
먼저 피부 적용제제 중에서 가장 많이 사용되는 연고제에 대해 알아보도록 합시다. 연고제는 외용제로 쓰이는 반고형제로서 약전에는 ｢연고제란 보통 적당한 조도의전질이 고른 반고형상으로 만든 피부에 바르는 외용제이다.｣라고 정의되어 있습니다. 연고에는 약물을 배합한 것과 배합하지 않은 것이 있는데 후자는 특히 연고기제라고 부르며 특히 피부 또는 의료용 연고 기제로서 사용됩니다.
연고기제는 물성 특성에 따라 크게 소수성 기제와 친수성 기제로 분류 할 수 있습니다. 소수성 기제는 석유와 같은 광물이나 동식물에서 얻어진 기름이 있으며 친수성 기제는 유제성, 수용성 그리고 현탁성 기제로 나눌 수 있습니다. 소수성 기제는 물에 녹지 않는 기제로 피부보호 및 유연 작용이 강하고 자극성이 매우 적은 반면 끈적끈적하고 수세가 어려운 단점이 있습니다. 소수성 기제는 그 원료의 기원에 따라 광물성, 동, 식물성으로 분류 할 수 있습니다.
친수성 흡수기제중 유제성 기제는 수중유형기제(o/w형기제)와 유중수형기제(w/o형기제)로 나눌 수 있고 유중수형 기제는 다시 수상이 없는 것과 수상이 있는 것으로 나눌 수 있습니다. 유중수 형기제(w/o형기제)는 피부 연화 작용은 있지만 emulsion의 외상이 유상이기 때문에 물로 씻어 내기 어렵습니다. 이에 반하여 수중유형기제(o/w형기제)는 계면활성제의 역할로 인하여 다량의 물을 포함하고 있으며 친수성이 강해 물로 씻어 낼 수 있습니다.
수용성 기제는 오일 성분의 기제를 전혀 포함하기 않으며 따라서 물로 씻어내기가 용이한 특징이 있습니다. 마지막으로 현탁성 기제는 hydrogel 기제와 lyogel 기제가 있습니다. 각 기제의 분류 및 예, 그리고 침투성 여부를 표로 나타내 보면 아래와 같습니다.
연고를 처방하는 경우의 기제를 선택할 때는 특히 다음과 같은 요인에 대해 숙고할 필요가 있습니다.
① 기제로부터의 방출속도는 어떠한가?
② 기제에 의해 경피흡수가 증대 될 수 있는가?
③ 기제에 의해 피부의 수분이 밀봉이 가능한가?
④ 약물의 기제 내에서의 안정성은 어떠한가?
⑤ 기제에 대한 약물의 영향은 어떠한가?
이제 연고제를 제조하는 방법에 대해 알아 볼까요?
연고제는 다음과 같은 두 가지 방법으로 즉, 연화법과 용융법으로 일반적으로 조제됩니다.
(1) 연화법 (Incorporation)
연화법에서는 균일한 제제가 얻어질 때까지 연고성분을 여러 가지 방법을 사용하여 혼합하는 방법입니다. 소규모적으로는 유발과 유봉으로 연고성분을 연화하거나 또는 연고칼 (spatula)와 연고판 (glass)을 사용합니다. 연고는 제품이 부드럽고 균일하게 될 때까지 연고판 위에서 철저히 연화합니다.
자세히 설명해 보면 연고기제는 연고판의 한쪽 편에 놓고 다른 한편에는 유발에서 철저히 미분말로 한 성분을 놓고 다음에 소량의 기제와 소량의 미분말을 균일하게 될 때까지 연화합니다. 이런 공정은 재료 전체가 연화될 때까지 반복하면 됩니다. 대규모로는 연고용 roller mill의 stainless roller에 강제적으로 통과시켜 균일하고 부드러운 감촉의 젤로 하고 Mill을 통과하기 전에 연고 또는 경고제용의 강력한 혼합기로 조제하면 됩니다.
(2) 용융법
연고의 전부 또는 일부의 성분을 용융시킨 후 응고할 때까지 일정속도로 교반하면서 냉각시켜 혼합하는 방법으로 융해하지 않는 성분은 보통 냉각하면서 혼합하는 과정에 첨가합니다. 소규모로는 융해법은 접시나 유리비커내에서 하지만, 대규모로는 큰 증기 솥에서 합니다. 균일성을 확 보하기 위해 연고는 한번 응고하고 나서 mill을 통과시키던가 (대규모제조), spatula 또는 유발을 사용하여 제조합니다. (소규모 제조).
융해법으로 조제되는 것들은 주로 밀납, paraffin, stearyl alcohol, 고분자 polyethylene glycol 같은 성분을 함유하는 약물을 배합시킨 연고와 연고기제인데 그 이유는 이러한 원료들이 연화법으로는 충분히 혼합되지 않는 성분이기 때문입니다. 연고제를 제조한 후에는 공정에 따른 다음과 같은 검사를 해야 합니다.
연고제의 공정관계에 따른 검사항목
외용제나 연고제는 대개 무균으로 제조되지 않으므로 녹농균이나 포도상 구균등에 의해 오염되어 환자에 감염을 일으킬 수 있으므로 발육을 저지하기 위해 화학적 항균보존제를 첨가할 필요가 종종 있습니다. 이런 보존제에는 p-hydroxybenzoates, phenols, benzoic acid, sorbic acid, 4급 암모늄염, 수은화합물 등이 있습니다. 또한, 반고형제제는 적당한 포장과 저장에 의해 공기, 광, 습도, 열, 용기와 성분간의 상호작용에 의한 악영향으로부터 보호되지 않으면 안됩니다. 연고제는 보통 연고병이나 튜브에 충전․포장되는데 연고 충전시 연고표면까지 채우되 뚜껑에 닿지 않게 하는 것이 매우 중요합니다. 대부분의 연고는 기제의 연화 및 액화를 방지하기 위해 30℃ 이하에서 저장합니다. 시험항목으로는 가. 성상, 나. 확인시험, 다. pH, 라. 수분, 마. 미생물오염시험, 바. 증량편차시험, 사. 방부제시험, 아. 정량법등이 있습니다.
다음으로 크림제에 대해 알아보도록 합시다.
대한약전에는 크림제란 쉽게 피부에 도포할 수 있는 유중수형과 수중유형의 반고형 유제인 외용제로 정의하고 있습니다. Cream는 통상 연화제 또는 피부치료용으로서 이용될 수 있습니다. 크림제중 w/o형에는 cold cream, emollient cream이 있으며 또한 o/w에는 shaving cream, vanishing cream, hand cream과 rleansing cream등이 있습니다. 환자나 의사는 연고제보다 cream을 선호하는데 o/w cream은 연고보다 씻어내기 쉽기 때문입니다. 따라서 제약기업은 환자와 의사의 선호에 맞춰 cream과 연고 둘 다 시판하고 있는 경우가 많고 각 선호도에 맞게 사용하면 됩니다. Cream는 연고제와 같은 방법으로 충전, 포장되어 보존됩니다. 공정 검사 항목 및 품질 관리 항목은 연고제와 거의 유사하다고 생각하면 됩니다.
세 번째로 로숀제에 알아보도록 하겠습니다.
약전에는 로오숀제는 보통 의약품을 수성의 액중에 용해 또는 미세균등하게 분산시켜 만드는 피부에 바르는 외용제로 정의되어 있습니다. 피부질환치료에는 종래에 연고제 등이 사용되었으나 로오숀제는 연고제에 비해 소량 사용으로 양호한 효과를 나타내며 사용법이 용이하고, 도포감이 좋으며 모발이 있는 부위에 적용하는데 편리한 특징이 있어 최근 많이 사용되는 추세입니다. 시험항목으로는 가. 성상, 나. 확인시험, 다. pH, 라. 미생물오염시험, 마. 용량펀차시험, 바. 정량법
등이다.
로오숀제를 피부외용제로 쓰이는 액상제제로 대부분 수성의 액중에 의약품과 요변성의 분산제 혹은 현탁화제를 분산, 현탁화시킨 불용성 미립자를 함유하고 있으며 일부 로오숀제는 불용성으로 분산된 액상의 물질을 함유하고 있으며 현탁성과 유탁성으로 분류할 수 있습니다. 로오숀제는 피부보호와 함유성분에 의한 치료효과를 목적으로 쓰이며 그 유동성은 피부표면에 신속․균일한 적용이 가능합니다. 로오숀제는 적용과 동시에 건조해서 약용성분의 얇은 막을 남깁니다.
로오숀제는 크림제와 연고제와 달리 주의를 해야 하는 부분이 있는데 로오숀제를 방치하면 기제 로부터 분리하는 경향이 있어 분리된 물질을 재분산시키기 위해 사용직전에 세게 흔들어 사용해야 한다는 것입니다. 즉, 이 제제의 용기에는 사용할 때에 충분히 진탕하고 오직 외용에만 사용하라는 라벨을 붙여 환자에 알릴 필요가 있습니다.
네 번째로 카타플라스마제(파프제)에 대해 알아보도록 하겠습니다.
파프제 (Cataplasmata)는 경고제 (plaster)와 함께 첩포제에 속하며 분말 의약품을 글리세린, 물 또는 기타 적당한 액상물질과 혼화하고 여기에 정유성분 또는 방향제를 가해서 균등히 혼화한 것으로 분말로서 환부에 붙여, 습포 목적으로 사용하는 제제로 정의될 수 있습니다. 즉 대한약전에는 카타플라스마제는 보통 의약품의 가루와 정유성분을 함유하는 것으로 니상 (泥狀)으로 만들거나 또는 포상 (布上)에 전연성형하여 만든 습포 (濕布)에 쓰는 외용제로 정의하고 있습니다.
파프제는 안전성이 높고, 유효성 및 편리성을 겸비하여 오랫동안 우리나라에서 애용되어온 제제이며 파프제는 수용성 고분자가 주된 기제 구성성분이며 수분의 배합량이 많은 것이 특징입니다. 또한, 면적당 고체도포량이 많고 비후하며 점착력은 다른 첨포제인 경고제에 비하여 약하지만 함수량이 많기 때문에 습포효과가 우수합니다. 파프제는 적용이 편리하여 환부에 직접 첨포하고 그 상태에 따라 투여량을 임의로 조 수 있으며 유효성분의 방출이 서방성이므로 장시간 효과가 기대되는 이점이 있습니다.
파프제의 구성에 대해 보면 파프제는 제제 및 구성상 첨포제에 속하며 경고제와 함께, 주로 외용 소염진통제로서 응용되며 그 약리작용에 따라 냉감형과 고추틴크 (capsaicin), vanillylnonylamide 등을 함유한 온감형으로 분류될 수 있습니다. 파프제는 일반적으로 지지체, 고체, 라이너 등의 요소로 이루어지는데 지지체로는 폴리에스텔 섬유의 부직포가 주로 사용됩니다. 고체는 주약을 함유하며 적당한 점착력, 응집력 등을 갖는 파프제의 중요한 구성성분이다. 또한, 라이너 고체면 피복 물질로서, 재질로서는 폴리프로필렌, 폴리에칠렌, 셀로판, 폴리에스텔, 박리지 등이 사용됩니다.
파프제의 고체부는 본 제제는 특별한 규정이 없는 한 보통 의약품의 분말을 글리세린, 물 또는 적당한 액상의 물질과 혼화하고 정유성분을 넣어 전질균등하게 한 인데 이 제제에는 필요한 경우 보존제 및 방향제 등을 첨가할 수 있습니다. 제품에 주로 이용되는 기제는 천연 폴리머인 젤라틴, 반합성 폴리머인 카르복시메칠셀룰로오스나트륨, 합성 폴리머인 폴리비닐알코올, 폴리아크릴산나트륨, 메톡시에칠렌 무수말레인산 공중합체 및 살리실산글리콜 등의 살리실산류와 l-멘톨 및 dl-캄파 등이 오래전 부터 가장 많이 사용되고 있습니다.
파프제의 제조공정은 고체 각 구성성분의 칭량, 배합제의 혼합 및 교반, 전연도포, 각 제품 크기로의 절단 및 포장 등 각 공정을 거쳐 제조됩니다. 파프제의 제조시에는 제품의 기대하는 약효와 함께 고체의 보수성, 보형성 및 점착력 등 물리적 성질을 고려하여 주약 및 기제의 원료를 선정, 제조하여야 하는데 파프제의 처방은 주로, 주성분, 점착제, 습윤제, 무기충진제, pH조정제, 유화제, 방부제, 그리고 착향제 등으로 구성됩니다.
파프제의 시험항목으로는 가. 성상, 나. 확인시험, 다. 형상시험, 라. 미생물오염시험, 마. 점착력시험, 바. 정량법등이며 파프제의 형상시험은 두께와 길이 및 폭으로 구분하여 시험합니다. 시험방법은 약전에 나와 있는 반창고의 점착력시험 또는 순간점착력시험법에 따라 시험하면 됩니다.
다음으로 겔제제에 대해 알아보도록 하겠습니다.
겔제제는 겔화제를 가하여 만든 수용성 액상 물질안에 크고 작은 분자들이 분산되어 있는 젤리와 같은 반고형 제제이며 유기상과 무기상으로 분류할 수 있습니다. 겔제에서 약물의 확산은 겔을 구성하는 고분자 네트워크의 물리화학적인 성질에 의존하게 되는데 겔의 수화가 커지게 되면 약물은 사슬사이의 구멍을 통해서 이동하게 되고 반면 수화 정도가 낮으면 약물은 고분자에서 용해하여 사슬사이로 이동하게 됩니다. 따라서 가교는 겔의 소수성을 증가시키고 약물의 확산 속도를 감소시키게 되는 것입니다.
겔제제는 내복용 혹은 외용으로 사용되며 반고형인 경우 방치하면 점도가 증가하고 전단력에 의하여 유동성이 증가되므로 사용하기 전에 균위해 흔들어 사용하는 것이 좋습니다. 물을 함유하는 겔제제를 hydrogel이라하며 기제로는 poloxamer, cellulose유도체 (HPMC, MC), glycerylmonostearate등이 많이 사용됩니다. 반고형 겔제의 품질평가는 외용인 경우 연고제 및 크림제와 유사하며 내복용 겔제는 내복용 액제와 유사하며 그 시험항목은 가. 성상, 나. 확인시험, 다. pH, 라. 미생물오염시험, 마. 증량 (용량) 펀차시험, 바. 방부제시험, 사. 정량법 등입니다.
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