보건의료/GMP 실무 및 제약공정의 이해

GMP 산업화 공정 | 기타 고형제의 제조공정과 품질관리

곰뚱 2019. 10. 28.

TIP

1. 산제의 특징 및 제조 방법
2. 과립제의 특징 및 제조 방법
3. 환제의 특징 및 제조 방법
4. 캡슐제의 특징 및 제조 방법

정제는 취급이 편리하며 복용이 간편하다는 이점이 있으며, 약제학적인 측면에서 액제보다도 일반적으로 안정하여 불안정한 약물에 바람직한 제형입니다. 충진 중량의 오차가 대체로 정제에 비하여 큰 편이지만 정제와 더불어 많이 사용되는 제형으로는 캡슐제가 있으며 기타 고형제로는 산제, 과립제, 환제 등이 있습니다. 본 내용은 정제 이외에 사용되고 있는 산제, 과립제, 환제, 캅셀제 같은 고형제 제형의 각 제조 공정 및 품질관리 방법에 대해 알아보도록 하겠습니다.

1. 산제의 특징 및 제조 방법

산제 (Powder Latinor-pulvis)란 잘게 분할된 약물, 화학물질 또는 양자의 건조상태의 혼합물을 의미하는 것으로 이것은 일반적으로 쓰이고 있는 단일물질, 약물의 물리상태를 나타내기 위해 일반적으로 쓰이는 powder 와는 좀 다른 의미를 가집니다. 산제는 여러 가지 분쇄 상태를 가지며 내복용인 것과 외용에 사용되는 것이 있습니다. 일반적으로 내복용 산제는 물과 함께 경구로 투여되며 국소작용 또는 전신작용을 위해 사용되며 외용 산제의 경우는 체가 달린 형태의 용기에서 사용하고자 하는 부분에 가루상태로 뿌리거나 에어로졸 형태로 뿌리게 되며 반드시 외용으로만 사용한다는 문구가 적혀있어야 합니다.

투여제형으로서 산제의 장점은 분말상이므로 많은 약물을 임의의 비율로 혼합할 수 있다는 점, 환자 개개인에 대한 적절한 투여량의 처방이 가능하다는 점, 정제나 캡슐제에 비해 노인과 소아가 복용하기 편하다는 점, 액제에 비해 주성분의 안정성이 양호하다는 점등이 있습니다. 또한 투여 즉시 소화액에 접촉하기 때문에 고형제제에 비해서 분포 및 흡수율이 상대적으로 빠른 장점이 있습니다.

이에 비하여 산제의 단점은 공기와 접촉하여 변질하는 물질은 부적합하다는 점, 고미성 혹은 최토성 물질은 부적합하다는 점, 부착성이 크다는 점, 비산성으로 인해 취급시 주의가 필요하다는 점, 보관 중 응집체를 만들어 덩어리가 될 수 있다는 점, 유동성이 나쁘다는 점, 그리고 부피, 밀도, 입자경이 다른 산제의 혼합에는 균일성의 유지에 주의할 필요가 있다는 점입니다.

산제가 높은 효력을 얻기 위해서는 산제 중의 모든 성분이 균일하게 혼합되어 있어야 하고 입자 크기가 적절해야 합니다. 이때, 약물의 입도는 복용시의 물의 양, 위장 내에서의 용해속도에 영향을 미칠 뿐만 아니라 생물학적 활성, 즉 치료효과에도 영향을 미칩니다. 산제는 캅셀제, 정제보다는 덜 사용되나 고형물을 삼킬 수 없는 환자에 경구 투여시 적합하며 산제의 사용은 그 자체로는 제한되어 있지만 제형제조에 광범위하게 사용되고 있습니다.

산제의 입도는 약 10㎜의 매우 거친 것으로부터 colloid 크기의 약 1μm 이하의 매우 작은 입자까지 있습니다. 입도의 표준화를 위하여 USP에서는 입도를 coarse, moderately coarse, fine, very fine이라 분류하고 있는데 이 범위는 일정한 시간 내에 구멍의 크기가 다양한 표준체를 통과시켜 각 체에 남아있는 양을 분석하여 결정합니다. 화학물질의 입도는 다음과 같이 정의 됩니다.

◦ Coarse (No. 20) : 모든 입자가 No. 20의 체를 통과하고 또 No. 40의 체를 통과하는 것이 60%이다.

◦ Moderately Coarse (No. 40) : 모든 입자가 No. 40의 체를 통과하고 또 No. 60의 체를 통과하는 것이 60%이다.

◦ Fine (No. 80) : 모든 입자가 No. 60의 체를 통과한다.

◦ Very Fine (No. 120) : 모든 입자가 No. 120의 체를 통과한다.

일반적으로 과립은 체번호 4～12의 범위에 있으나 정제 제조시 타정에 쓰이는 과립은 12～20의 범위인 것도 적지 않습니다.

2. 과립제의 특징 및 제조 방법

과립이란 작은 입자의 덩어리로서 보통 모양은 불규칙하고 하나의 큰 입자로서 행동합니다. 이용의 목적에 따라서 여러 가지 크기의 것이 있습니다. 과립은 분말을 어느 정도의 크기로 응집시킨 유동성이 있는 덩어리로 주로 정제를 제조할 때나 사용 바로 전에 적당한 용매를 가하여 복용하는 건조제형의 조제에 사용되는데 일반적으로 분말, 분말혼합물을 적셔서 그 덩어리를 필요로 하는 과립의 크기에 따라 적당한 mesh size의 체 또는 과립기를 통과시킴으로써 생성 됩니다.

이 큰 입자를 공기건조 또는 열건조 (약물이 열로 영향을 받지 않게 한다)하거나 또는 습기를 주지 않고 분체를 압축한 덩어리를 과립제조기로 조제하는 일도 있습니다. 과립제는 장점으로는 산제에 비해 비산성이 적고 유동성이 좋아는 점, 입도가 균일하기 때문에 수저에 의한 칭량이 정확하다는 점, 비표면적이 적기 때문에 보존성이 좋다는 점, 그리고 대량 복용하는 의약품의 형태로서 적당하다는 점 등이 있으나 산제와 같은 분체와 균일하게 홉합하기 어렵다는 단점이 있습니다.

완제의약품으로서의 과립제와 정제를 제조하기 위한 과립은 그 목적에 차이가 있으며 정제용 과립은 타정에 사용되는 과립으로 압축성 형성과 유동성이 우수하고 타정 중 균일한 충전성이 중요하며 유동성과 충전성이라는 관점에서 볼 때 구형입자가 이상적입니다. 산제와 과립제의 제조 후 공정 관리 방법은 다음과 같습니다.

먼저 산제와 과립제 모두 대한 약전 일반 시험법에 있는 제제의 입도시험법에 적합해야 한다고 규정되어 있습니다. 과립제는 10호, 12호 및 42호체를 써서 시험할 때 10호체를 전량 통과하고 12호체에 남는 것이 전체량의 5%이하이고 또 42호체를 통과하는 겻이 전체량의 15%이하일 때 적합하다고 규정되어 있고 산제의 경우 18호, 30호 및 200호체를 써서 시험할 때 18호체를 전량 통과하고 30호체에 잔류하는 것이 전체랴의 5%이하일 때 적합 하다고 되어 있습니다.

또한 산제와 과립제 모두 제제 중 1회 복용량씩 포장한 형태의 것은 따로 규정이 없는 한 제제 균일성 시험법에 적합해야 한다고 규정하고 있으며 과립제는 경우에 따라 용출시험법 또는 붕해 시험법이 적용됩니다. 산제 및 과립제는 밀폐용기 또는 기밀 용기에 보존하면 됩니다.

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3. 환제의 특징 및 제조 방법

환제는 의약품을 구상으로 만든 것으로 매우 작은 환제를 입환이라고 부르고 매우 큰 것을 거환이라고 하여 보통 크기의 환제와 구별하고 있습니다. 필요에 따라서 제피나 전분, 탈크등으로 환의를 입히기도 합니다.

환제의 장점은 다음과 같은데,

▶ 환제는 구형이고 부피가 작아 복용이 용이하고 또 취급이나 휴대에 편리합니다.

▶ 냄새나 맛이 매우 나빠 산제 또는 수제로서 복용하기 어려운 의약품의 제형으로 적당합니다.

▶ 일반적으로 서서히 붕해하므로 지속작용을 바랄 때 유효합니다.

이에 반하여 환제의 단점은 다음과 같습니다.

▶일반적으로 환제를 제조하는 경우 적당한 가습이 필요하므로 이 수분이 배합금기 또는 성분 변화의 원인이 되는 일이 있습니다.

▶소화관을 통과하는 사이에 서서히 붕해하므로 속효를 기대하는 경우 부적당합니다.

▶저장중 딱딱해져 붕해가 나빠지기 쉽습니다.

환제를 제조하기 위한 첨가제로는 일정한 크기의 환제로 만들기 위해서는 부형제, 원료의 결합성을 강화시키고 가소성을 주기 위한 결합제, 붕해성을 높이기 위한 붕해제, 그리고 환의 표면을 보호하기 위한 여려 종류의 첨가제가 사용됩니다. 조금 더 자세하게 알아볼까요?

먼저 부형제입니다.

일반적으로 환제의 부형제로서 가장 적합한 것은 포도당, 유당, 전분류입니다. 특히 포도당 또는 유당과 전분의 혼합물은 점성과 강한 결합성을 나타내고 붕해성도 양호한 것으로 알려져 있습니다. 기타 부형제로는 생약가루나 생약엑스류를 사용할 수 있는데 주로 감초나 겐티아나 같은 것을 많이 사용합니다. 생약가루는 일반적으로 팽윤성이 있어 환제의 단점이 되는 붕해성을 높일 수 있는 장점을 가지고 있어 특히 붕해성이 나쁜 제품에 사용할 수 있습니다.

다음으로 결합제를 알아 보도록 하겠습니다.

결합제로는 글리세린액, 포도당액, 봉밀, 젤라틴액, CMC 액등의 점성물질이 많이 사용됩니다. 적절한 점조도를 주어 환제괴를 만들기 쉽게 하기 위해 사용될 수 있습니다. 아라비아고무가루, 트라카칸타가루 같은 것도 사용될 수 있지만 너무 많이 가하면 경시 변화를 일으켜 붕해성이 매우 나빠지므로 주의해서 사용해야 합니다.

붕해제입니다.

환제의 붕해성을 촉진하기 위해 쓰이는 첨가제로서 주로 라미나리아나 한천 등이 많이 쓰입니다. 약용 효모는 일반 환제에 비해 좋은 부형제나 결합제의 역할을 할 수 있습니다. 기타 제형들에 비하여 환제에 특별히 사용되는 첨가제가 바로 환의(dusting powder)입니다. 환의는 조제된 환제의 상호점착, 곰팡이의 발생, 수분의 증산을 방지하기 위해 또는 교미, 교취의 목적으로 쓰이는 분말제로 통상 석송자, 탈크, 전분, 카올린, 감초, 계피가루등이 사용됩니다. 일반적으로 백색의 환제에는 백색의 환의를, 착색의 환제에는 착색 환의를 하는 것이 일반적입니다.

환제의 기본 적인 제조공정은 다음과 같습니다.

1) 먼저 환제로 할 약품의 소요량을 연화해서 미세말로 하고 액상 결합제를 서서히 가하면서 충분히 결합하여 환제괴(pill pipe)를 만듭니다.

2) 이것을 절환대 위에 놓고 전연판으로 고른 힘을 가해 가면서 굴리면 일정한 두께와 길이의 환제주를 만듭니다.

3) 만들어진 환제주를 절환기(pill machine)로 일정한 크기로 자릅니다.

4) 이것을 성환기(pill rounder)에서 그대로 또는 환의를 첨가해 구상으로 성환하여 건조시킨 후 제품으로 합니다.

4. 캡슐제의 특징 및 제조 방법

캅셀제는 고형제제의 하나로 단일 또는 수종의 약물이 부형제와 함께 일반적으로 젤라틴으로 만들어진 작은 피막에 봉입되어 있는데 캅셀제는 통상 봉입되어 있는 약물을 환자가 그대로 복용하나 어떤 종류의 캅셀은 직장에 삽입하여 국소적으로 약물을 방출하는 것을 목적으로 하거나 또는 캅셀의 내용을 꺼내어 미리 중량이 측정된 산제로서 사용하는 경우도 있습니다. 캅셀제는 전통적으로 젤라틴을 주요 구성성분으로 하고 있으며 약물등 내용물을 젤라틴 막을 싸고 있는제형이므로 젤라틴등 구성성분의 순도 및 캅셀 제조회사간의 차이점이 있어 약물의 방출에 영향을 줄 수 있으며 충진 중량의 오차도 대체로 정제에 비하여 큰 편입니다.

이러한 단점을 해결하기 위하여 최근에는 캅셀제의 젤라틴을 대체할 수 있는 새로운 구성성분으로는 최근 cellulose 유도체인 HPMC캅셀이 상용화 되었습니다. 동물유래의 젤라틴에 비하여 HPMC 캅셀은 동물원료가 아니며 화학적으로 안정하고 수분함량도 낮으며 낮은 습도에서조차 부스러지 (brittle) 않는 장점이 있으며, 또한 용출이 빠르고 기존의 캅셀 자동충진기로 성형이 가능하며 서로 달라붙지 않는 (no crosslinking) 등 장점이 많아 기존의 젤라틴 캡슐을 대체할 수 있는 유용한 캅셀의 원료로서 각광 받고 있습니다. 캅셀제는 외피의 특성에 따라 경질과 연질로 나눌 수 있는데 경질로 되어 있는 캅셀을 경질 캅셀, 연질로 되어 있는 캅셀을 연질캅셀로 부릅니다.

먼저 경질캅셀에 대해 알아보도록 할까요?

경질캅셀은 일반적으로 약국에서 처방할 때에 편리하고 또 제약기업의 캅셀제 제조의 대부분을 점유하고 있다. 공캅셀은 젤라틴, 설탕, 물을 혼합하여 만들고 투명하며 무색무미입니다. 원료는 젤라틴인데 젤라틴은 보통 동물의 피부, 결합조직, 뼈에서 추출한 collagen을 가수분해하여 얻은 것입니다.

젤라틴은 건조단백질이어서 소화 흡수되며 건조상태를 유지하면 공기 중에서 안정하나 습기를 함유하고 있을 때나 수용액으로 방치시 미생물에 의해 분해됩니다. 그러므로 피막은 곰팡이의 발생을 방지하기 위하여 보존제를 가하여 조제되기도 합니다. 한편 극단적인 건조 조건하에서 경질캅셀은 정상으로 함유되고 있는 수분이 유리되어 취급할 때 부서질 수 있습니다. 보관하는 조건에 따라서는 피막으로부터 수분이 흡수 또는 방출될 수 있기 때문에 습기의 영향을 받는 약물을 캅셀에 봉입할 때는 캅셀이 수분을 흡수하지 않도록 제습제와 함께 포장해야 합니다.

경질캅셀은 몸체와 cap이 1조로 되어 있습니다. 캅셀을 명확하게 구별하기 위하여 제약기업에서는 여러 가지 방법을 쓰고 있는데 그 하나의 방법은 젤라틴의 착색입니다. 여러 가지 조합으로서 외관을 아름답게, 또 식별하기 쉽게 캅셀을 제조하고 있습니다. 젤라틴 캅셀은 길이, 직경이 다른 여러 가지 size의 것이 제조되고 있습니다. 일반적으로 사람에 사용하는 사이즈는 가장 큰 000에서 가장 작은 5까지의 것이 있습니다. 이때 캅셀의 크기는 충진되는 양과 캅셀의 상대적인 용량에 따라서 선택하는데 분체의 밀도, 압축성은 하나의 캅셀에 충진할 수 있는 양을 결정하는 주요 요소가 되며 또 분체는 그 자체의 특징이 있으므로 어떤 분체의 처방에 대하여 캅셀의 크기를 결정하는 엄밀한 법칙은 있을 수 없습니다. 따라서 처음에 어떤 일정량을 충진할 수 있는 대략의 크기의 것을 선택하고 최종적으로는 경험으로서 결정하는 일이 많이 있습니다.

약물을 캅셀에 성공적으로 충진하기 위해서는 약물을 함유한 처방약품의 조제, 부형제간 배합성, 충진공정등 고려할 사항이 매우 많습니다. 먼저 충진분말의 물리적 혹은 약제학적인자로는 투여용량, 입자크기, 입자모양, 용해도, 습윤성, 부착성, 용융점 및 분말밀도등을 고려할 수 있으며 약물과의 배합성 및 안정성을 위해서는 첨가제종류, 습도에 대한 감수성 및 흡습성을 고려하여야 합니다. 또한 캅셀 제조공정에 필요한 캅셀기기의 종류, 캅셀크기 및 최대충진중량등도 중요한 고려사항이며 추가적으로 캅셀에 충진하는 처방분말의 분말밀도가 큰 경우 압착 과립화하여 충진할 수도 있으며 이 경우 과립공정기술여부, 용매사용여부, 결합제 선정, 과립시 습도에 대한 민감성과 공정중 안정성 및 배합적합여부를 신중히 고려하여야 하며 원하는 용출 양상에 영향을 주어서도 안됩니다.

다음으로 연질캅셀에 대한 설명입니다.

연질캅셀은 glycerin, sorbitol과 같은 다가알코올을 가하여 탄성을 준 plastic과 같은 젤라틴으로 조제됩니다. 연질캅셀에는 액체, 현탁제, 페이스트, 분체를 봉입하여 사용하는데 연질캅셀제는 통상 특별한 장치로서 조제, 충진, 봉입 등의 과정을 연속적으로 조작하여 제조합니다. 연질캅셀은 약물을 일반적으로 캅셀내에 밀봉하는 것이 바람직 할 때 유용하며 특히 액상인 약물, 용액인 경우, 휘발성 약물, 공기 중에서 효력이 저하하기 쉬운 약물에는 경질 캅셀보다도 연질 캅셀이 적합한 것으로 알려져 있습니다. 연질캅셀은 주로 오일류나 반고형상의 용액을 충진하며 피막은 주로 젤라틴에 가소제, 착색제 및 안정화제등 다양한 첨가제를 함유합니다.

연질캅셀을 만드는 목적은 매우 많으나 다음과 같이 장점을 크게 요약할 수 있습니다.

① 안정성이 높은 제형입니다. 제조시 공기를 완전히 제거해 산화나 빛의 감광에 대한 안정성이 높으며, 고온, 고습하에서의 변질시 확인이 가능합니다.

② 주약 함량의 균일성이 높습니다. 다른 경구제에 비해 충진 오차가 ±1~3% 이내로 함량이 일정합니다. .

③ 경제적입니다. 예를 들어 정제나 경질캅셀을 생산하기 위해서는 분쇄기, 혼합기, 사과기, 충전 또는 타정기, 압축기, 탈분기, 기타 필요시 당의, 건조기 등의 많은 설비와 공간이 소요되며, 그에 따른 인건비를 포함한 직접원가가 훨씬 높습니다. 그러나 연질캅셀은 충진물의 조성 및 조건이 확립되면 생산이 용이하고 대체로 간편하여 매우 경제적인 제형입니다.

④ 자극이 없고 복용이 쉽습니다. 쓴맛이나 기타 불쾌한 맛, 냄새나는 약물, 또한 피부나 점막을 자극하기 쉬운 약물을 젤라틴의 연질캅셀에 봉입함으로써 해결하며 2,000㎎까지 경구투여가 가능합니다.

⑤ 생체이용율을 높일수 있습니다. 대체로 정제에 비하여 붕해분산이 용이하고 흡수가 빨라 신속한 효과가 나타나며 특히 해열, 진통, 수면유도제로 적합하며 또한 생체이용률을 나타냅니다.

⑥ 다양한 처방화 가능합니다. 경질캅셀에 비하여 연질캅셀의 조성을 다양화할 수 있으며 색, 모양 크기 및 두께 등 상업적으로 부가가치가 높은 형태로 가공할 수 있으며 특히 다양한 처방화 조작을 통하여 약물용액의 붕해, 안정성, 용출 및 생체이용율등을 조절할 수 있습니다.

연질캅셀은 다른 투여 제형에 비하여 나름대로의 문제점도 많이 있습니다. 먼저 내용물이 젤라틴 막에 흡착되어 생체이용율의 문제점을 야기할 수 있으며 또한 내부용액의 압력이 증가함으로써 막이 터질 수 있습니다. 특히 젤라틴의 순도가 보장되지 않으면 미량의 알데히드 등과 반응함으로써 용출 및 생체이용율의 문제를 야기 합니다. 따라서 원료물질 (Raw materials)에 대한 순도, 원료물질의 종류 (돼지, 소 등)나 정제과정등도 매우 중요한 요소가 될 수 있습니다.

캅셀제의 공정 관리방법은 다음과 같습니다.

먼저 대량생산이든지 소량생산이든지 간에 효력 및 균일성 시험에 합격하여야 할 뿐만 아니라 캅셀의 외관에 결점이 없는가를 보는 시각적인 검사도 통과하여야 합니다. 같은 방법으로 만들어진 캅셀은 모두 균일하게 착색되고 균일 분량이 봉입된 형태가 갖추어져 있어야 합니다. 일반적으로 경질 및 캅셀제의 공정은 약물의 혼합 및 충진과 포장으로 이루어지며 공정단계에 따른 검사항목은 아래와 같습니다.