의약품은 원료 물질 자체로 투약되기도 하지만 적절한 제형의 설계가 필수적으로 필요합니다. 그 이유는 분말 혹은 bulk 의약품을 환자에게 직접 투약하면 용량이나 의약품의 안전성을 보장할 수 없기 때문이다. 즉 의약품의 안전성을 보장하고 정확한 용량을 환자에게 투여할 수 있다는 점에서 제형이 필요한 것입니다.
이렇게 많은 영향을 미치는 의약품의 제형은 많은 종류를 가지고 있는데 각 제형별로 특징 및 장단점을 가지고 있으며 이러한 제형의 설계에 사용되는 제제원료 (첨가제)는 안정하고 유효한 제품을 제조할 수 있도록 의약품을 혼합시키고 가용화하거나, 분산시키는 방법등을 통하거나 안정화, 방부 및 방향성을 위해 추가되어 최종적으로 제제를 완성하게 되고 적절한 우수의약품 관리 기준인 Good Manufacturing Practice (GMP)하에서 제조하고 또 제제의 안정성을 유지할 수 있도록 다양한 용기에 포장한 다음 최대의 유효기간을 보장할 수 있도록 적합한 조건하에서 저장하여야 합니다. 본 장에서는 먼저 왜 제형 및 제제 설계가 필요한지에 대해 고찰해 보고 대한약전 11개정의 제제총칙의 분류 방식에 따라 제형을 분류하여 각 제형별 특징에 대하여 공부해 보고자 합니다.
1. 의약품 제형의 필요성
예를 들어 어떤 환자가 의식을 잃고 혼수상태에 있는 응급한 상황이라고 가능해 보자. 그 환자는 의약품을 투여 받아야 하지만 의식이 없으므로 경구용 의약품을 복용할 수가 없다. 이러한 경우에는 주사제의 제형으로 되어 있는 의약품의 투여가 필수적일 수 있다. 한편, 소아의 경우에는 어른이 쉽게 복용할 수 있는 정제나 캅셀제의 경우에도 상대적으로 약을 복용하여 삼키기 어려우므로 정제나 캅셀제 대신에 시럽제, 현탁제 및 좌제의 제형으로 투여가 바람직하다.
또한 만약 의약품을 삼키기 싫어하거나 어려운 환자가 있다면 정제를 씹어 복용할 수 있는 저작정(chewable tablet)의 형태가 좋을 수 있다. 이와 같이 환자의 상태나 의약품의 물성 차이에 의하여 최적 제형이 선정될 수가 있는 것이다. 물론 이러한 의약품 제형의 성형을 위해서는 주원료인 약물 한 가지만 가지고 되는 것이 아니고 다양한 첨가제 혹은 제제 원료를 고려하여야 합니다.
일반적으로 생각해 볼 수 있는 의약품 제형의 필요성들은 다음과 같습니다.
① 의약품이 대기 중 산소, 혹은 습기에 민감하여 산소, 혹은 습기의 변화에 따라 쉽게 약 성분이 변하게 될 경우 약 성분을 보호하기 위하여
② 의약품이 위를 통과하여 장에서 그 활성을 나타내어야 하지만 위에서 위액에 의하여 물성이 변화하여 장에서 효력이 없을 때 장용 코팅등을 통해 위액에서의 보호를 위하여
③ 의약품 원료가 불쾌한 맛이나 냄새 등으로 인하여 환자가 복용이 불가능할 경우 맛이나 냄새 등을 차폐하기 위하여
④ 굳이 전신에 약효를 나타낼 필요 없이 국소 부위에만 약효를 발휘할 수 있도록 의약품을 외용화 할 경우
⑤ 의약품이 간 초회 통과효과(경구 투여 후 간에서 대사되는 경우)가 너무 심하여 원하는 성분이 직접 혈관계로 들어가도록 하기 위하여
2. 의약품 제형 설계 시 고려사항
그럼 이러한 의약품을 제형으로 설계할 때 고려해야 할 사항들로는 무엇이 있을까요? 가장 먼저 고려해야 할 사항으로는 의약품 자체의 물리. 화학적 성질을 생각해 볼 수 있습니다. 모든 의약품은 그 자신만의 독특한 물리․ 화학적 특성을 갖고 있는데 이러한 특성은 그 물질의 확인 및 분석의 기준을 만드는데 이용되며 대표적인 물리, 화학적 성질의 종류로는 안정성, 용해도, 수용성 또는 지용성 여부, 분말의 성질, 부형제와 약물과의 상호작용 등을 예를 들어 생각해 볼 수 있다.
이러한 약물 고유의 물리․화학적 특성은 안정하고 효과적이며 안전한 제형을 위한 처방을 결정하는데 필수적인 요소이다. 왜냐하면 의약품은 그 제품이 의도한 반감기 동안 안정하여야 하고 다른 처방 성분과 물리화학적으로 양립할 수 있어야 하며 목적하는 생리활성을 유지해야 하기 때문입니다. 현재 사용되는 약물의 대부분은 고형물질로 되어있고 이들의 대부분은 결정체(crystalline)나 무정형(amorphous)으로 구성된 화학적으로 순수한 물질로 되어 있으나 때로는 의약품이 액상 또는 기체로 되어 있을 수 있다는 것이다. 만약 의약품이 액상으로 되어 있다면 화학적 변형 (chemical modification)을 하지 않는 한 가장 많이 투여 하는 형태인 경구투여의 가장 일반적 제형인 정제로 만들 수 없다는 것입니다.
두 번째로는 약물의 약리학적 상황을 생각해 봐야 합니다. 예를 들어 약물의 흡수, 분포, 대사, 배설의 정도와 독성이나 유해작용, 유효성, 치료목적등을 고려하여 어떤 제형으로 할지를 고려해야 한다는 것이다. 약물의 체내 움직임은 일반적으로 흡수, 분포, 대사, 배설의 4단계로 구성된다고 생각되고 있는데 흡수(absorption)란 약물이 투여 부위에서 혈액 및 임파액 속으로 이행하는 과정을 흡수라고 부르며 분포(distribution)는 혈중의 약물이 조직과 세포로 이행하는 과정을, 대사(metabolism)는 생체내의 효소에 의해 약물이 다른 화학 구조를 가진 화합물로 변환되는 과정을 말한다. 마지막으로 배설(excretion) 즉, 약물 제거(elimination)의 과정을 거치게 된다. 이 4가지 기준 모두 약의 유해성, 독성등에 영향을 미치므로 이러한 약리학적 활동을 고려하여 제형을 만들어야 한다는 것이다. 또한 약물의 생물약제학적 특징을 고려하여 제형을 설계하여야 하는데 즉, 약물의 생체이용률, 붕해 및 용출의 정도, 위내머무름 시간 등등을 고려하여 제형을 설계 합니다.
세 번째로는 환자의 측면에서 제형 설계를 고려해야 합니다. 예를 들어 의료적인 측면이나 질환에 따라 그 제형이 적합한지, 사용성 및 편리성의 측면에서 제형 설계가 제대로 되었는지, 사회적 측면 즉, 윤리성이나 경제성인 측면에서 어떤 제형으로 제조하는 것이 옳은 것인지를 고려해야 한다는 것이다.
마지막으로 제조공정적인 측면에서 제형설계를 고려해야 합니다. 아무리 어떤 제형이 좋다고 하여도 실제 생산을 하는 단계에서 너무 고가의 장비가 사용된다던지 아니면 단위조작의 단계가 너무 복잡하다면 그 제형은 좋은 제형이 아닐 수 있을 것이다. 또한, 원료의 입하 및 유용성은 어떻게 되는지 생산 단가 및 가격은 어떻게 되는지도 생각하면서 최종 제형의 형태를 결정해야 한다는 것이다.
3. 의약품 제제의 종류와 특징
현재 대한약전 11개정의 제제총칙에는 제제의 분류를 대분류, 중분류, 및 소분류로 나누고, 대분류는 투여경로 및 적용부위에 따라 분류하고, 중분류는 대분류의 제제를 형상, 제형 및 물리적 특성에 따라 분류하고 있습니다. 그리고 소분류는 중분류의 제제를 기능, 방출특성에 따라 분류합니다.
먼저 제제를 적용 부위에 따라 분류해 보면 다음과 같습니다.
다음의 분류 중 일반적으로 많이 사용하고 제제학적으로 중요한 제제를 정의하고 그 각각의 특성을 살펴 보도록 하겠습니다.
1. 경구 투여 하는 제제
가장 먼저 소개할 제형은 정제(Tablet) 입니다.
정제(錠劑)는 의약품을 일정한 형상으로 만든 고형제제로서 이 제제는 복용을 용이하게 하거나 주성분이 분해되는 것을 방지하기 위해서 당류 또는 당알코올류 및 고분자화합물 등의 적절한 코팅제로 코팅할 수 있으며 또한 적절한 방법으로 서방정 또는 장용정으로 제조 할 수 있습니다. 이 제제는 다음의 구강붕해정, 추어블정(저작정), 발포정, 분산정 및 용해정을 포함하는데 구강붕해정은 구강 내에서 신속하게 용해하거나 붕해하는 정제를 의미하고 추어블정은 씹어서 복용하는 정제입니다. 특히 이 제제는 복용할 때 질식되는 것을 방지하는 형상으로 만들어야 합니다. 발포정은 물에서 급속히 발포하면서 용해하거나 분산하는 정제입니다. 발포정은 보통 적절한 산성물질, 탄산염 또는 탄산수소염을 써서 제조하면 됩니다. 분산정은 물에 분산시켜 복용하는 정제이고 용해정은 물에 녹여 복용하는 정제를 의미하고 있습니다.
두 번째는 캡슐제(Capsules)제입니다.
캡슐제는 의약품을 액상, 현탁상, 반고형상, 분말상, 과립상, 또는 성형물의 형태로 캡슐에 충전하거나 캡슐기제로 피포성형하여 만든 고형제제를 의미합니다. 캡슐제제는 경질캡슐제와 연질캡슐제의 두 종류가 있는데 경질캡슐제는 캡슐에 주성분을 그대로 또는 주성분에 적절한 부형제 등의 첨가제를 넣어 균질하게 한 것 또는 적절한 방법으로 입상 또는 성형물로 한 것을 캡슐에 그대로 또는 가볍게 성형하여 충전하여 만들고 연질캡슐제는 주성분을 그대로 또는 주성분에 첨가제 등을 넣은 것을 젤라틴 등의 캡슐기제에 글리세린 또는 소르비톨 등을 넣어 소성을 높인 것으로 일정한 형상으로 성형하여 만듭니다.
세 번째는 과립제(Granules)입니다.
과립제(顆粒劑)는 의약품을 경구투여하는 입상으로 만든 제제입니다. 이 제제는 발포과립제를 포함하는데 발포과립제는 물에서 급속하게 발포하면서 용해하거나 분산하는 과립제로서 일반적으로 적절한 산성물질, 탄산염 또는 탄산수소염을 써서 만듭니다.
네 번째는 산제(Powders)입니다.
산제(散劑)는 의약품을 경구투여하는 분말상 또는 미립상으로 만든 제제로서 이 제제는 제제의 입도시험법에 따라 시험할 때 적합하여야 합니다. 즉, 이 제제 중 200 호 (75 μm) 체를 통과하는 것이 전체량의 10 % 이하인 것은 세립이라고 할 수 있으며 이 경우 산을 세립이라 바꾸어 부를 수 있습니다.
다섯 번째로 경구용 액제(Liquids and Solutions for Oral Administration)입니다.
경구용 액제(液劑)는 액상의 내용제로서 이 제제는 보통 주성분을 그대로 쓰거나 또는 용제에 녹여 쓰는데 필요에 따라 교미제, 보존제, 안정제, 완충제 또는 다른 적당한 첨가제를 넣을 수 있습니다. 종류로는 엘릭서제, 현탁제, 유제, 레모네이드제, 방향수제, 전제 및 침제, 주정제, 틴크제 등이 있습니다. 각각에 대한 정의를 보면 엘릭서제(Elixirs)는 감미 및 방향이 있으며 에탄올을 함유하는 맑은 액상의 내용액제 이고 현탁제(Suspensions)는 주성분을 미세균질하게 현탁한 액상의 제제이다. 이 제제는 보통 고형의 주성분에 현탁화제 등 첨가제와 정제수 또는 기름을 넣어 적절한 방법으로 현탁하여 전체를 균질하게 만들게 됩니다. 유제(Emulsion)는 주성분을 미세균질하게 유화한 액상의 제제로서 보통 액상의 주성분에 유화제와 정제수를 넣어 적절한 방법으로 유화시켜 전체를 균질하게 만들어 제조합니다.
레모네이드제(Lemonades)는 감미와 산미가 있으며 보통 맑은 액상의 내용제제로서 따로 규정이 없는 한 보통 염산, 시트르산, 타르타르산 또는 락트산 중의 한 가지에 단미시럽 및 정제수를 넣어 녹이고 필요에 따라 여과하여 만들며 사용하기 직전에 만들어 사용합니다.
방향수제(Aromatic Waters)는 정유 또는 휘발성물질을 포화시킨 맑은 수 용액의 제제로 보통 정유 2 mL 또는 휘발성물질 2 g에 미온정제수 1000 mL를 넣어 15 분간 잘 흔들어 섞어 12 시간 이상 방치한 다음 정제수로 적신 여과지로 여과하고 정제수를 넣어 섞어 1000 mL로 하거나 또는 정유 2 mL 또는 휘발성물질 2 g을 탤크, 정제규조토 또는 펄프상으로 된 여과지 적당량과 잘 섞고 정제수 1000 mL를 넣어 10 분간 잘 저어 섞은 다음 여과하고 여액이 맑지 않을 때에는 여과를 반복하고 정제수를 그 여과지를 통하여 넣어 1000 mL로 만들면 됩니다.
전제 및 침제(Decoctions and Infusions)은 보통 생약을 정제수로 침출하여 만든 액상의 제제로서 전제는 보통 1 일 복용량의 생약에 정제수 400 ~ 600 mL를 넣고 여러번 저어 섞으면서 30 분간 가열하여 반량정도 되었을 때 무명으로 여과하고 침제는 생약 50 g에 정제수 50 mL를 넣어 약 15 분간 적신 다음 열정제수 900 mL를 붓고 여러번 저어 섞으면서 5 분간 가열하고 식힌 다음 무명으로 여과 합니다.
주정제(Spirits)는 보통 휘발성의약품을 에탄올 또는 에탄올과 물의 혼합액으로 녹인 액상의 제제로 의약품을 에탄올 또는 에탄올과 물의 혼합액에 녹여서 만들고 에탄올이 함유되어 있으므로 특히 화기를 피하여 보존하여야 합니다.
틴크제(Tinctures)는 보통 생약을 에탄올 또는 에탄올과 정제수의 혼합액으로 침출하여 만든 액상의 제제로서 생약을 조말 또는 세절하여 다음 침출법 또는 퍼콜레이션법에 따라 만들면 됩니다.
침출법이란, 생약을 적당한 용기에 넣고 전체량의 약 3/4에 해당하는 침출제를 넣고 밀폐하여 때때로 저어 섞으면서 약 5 일간 또는 가용성분이 충분히 녹을 때까지 상온에서 방치한 다음 무명으로 여과한다. 다시 잔류물에 적당량의 침출제를 넣어서 씻고 압착하여 침출액과 씻은 액을 합하여 전체량으로 하고 약 2 일간 방치한 다음 위의 맑은 액을 취하거나 여과하여 맑은 액으로 만드는 방법이며 퍼콜레이션법이란 생약에 미리 침출제를 소량씩 넣고 잘 섞어 적시고 밀폐하여 실온에서 2 시간 방치한다. 이것을 적당한 침출기에 될 수 있는 대로 치밀하게 넣고 침출기의 아랫구멍을 연 다음 생약이 덮여질 때까지 천천히 위에서부터 침출제를 넣고 침출액이 한방울씩 떨어지기 시작할 때 아랫구멍을 닫고 밀폐하여 실온에서 2 ~ 3 일간 방치한 다음 매분 1 ~ 3 mL의 속도로 침출액을 유출시킨다. 다시 침출기에 적당량의 침출제를 넣어 유출을 계속하여 전체량으로 하고 잘 섞어 2 일간 방치한 다음 위의 맑은 액을 취하거나 여과하여 맑은 액으로 만들면 됩니다. 마찬가지로 이 제제도 화기를 피하여 보존합니다.
여섯 번째로 시럽제(Syrups)입니다.
시럽제는 경구투여하는 당류 또는 감미제를 함유하는 점조성의 액상 또는 고형의 내용제로서 보통 백당, 다른 당류 혹은 감미제의 용액 또는 단미시럽에 주성분을 넣어 용해, 혼화, 현탁 또는 유화하고 필요하면 혼합액을 끓인 다음 더울 때 여과하여 만듭니다. 만약, 명칭에 「시럽용」이라 표시한 것은 물을 넣을 때 시럽제로 되는 과립상 또는 분말상의 제제로 보통 쓸 때 녹이거나 현탁합니다. 이 제제는 건조시럽제로 부를 수 있으며 보통 당류 또는 감미제를 써서 과립제 또는 산제의 제법에 따라 만들면 됩니다.
일곱번째로 환제(Pills)입니다.
환제(丸劑)는 의약품을 구상으로 만든 제제로서 필요에 따라 백당이나 다른 적당한 제피제로 제피를 하거나 전분, 탤크 또는 다른 적당한 물질로 환의를 할 수 있습니다.
2. 구강내 적용하는 제제(Preparations for oro-mucosal Application)
구강내 적용하는 제제로서 처음에 소개해 드릴 제제는 구강용 정제(Tablets for oro-mucosal Application) 입니다.
구강용 정제는 구강내에 적용하는 일정 형상의 고형의 제제로서 이 제제에는 트로키제, 설하정, 박칼정, 부착정 및 껌제가 포함될 수 있습니다. 먼저, 트로키제(Troches)는 의약품이 입안에서 천천히 녹거나 붕해하도록 일정한 형상으로 만든 것으로 구강, 인두 등의 국소 또는 전신에 적용하는 제제입니다. 설하정(Sublingual Tablets)은 주성분을 혀 밑에서 용해되어 구강점막으로 흡수되는 구강용 정제입니다. 박칼정(Buccal Tablets)은 주성분이 어금니와 뺨 사이에서 서서히 용해되어 구강점막에서 흡수되는 구강용 정제이다. 부착정(Mucoadhesive Tablets)은 구강점막에 부착시켜 사용하는 구강용 정제로서 보통 하이드로겔을 형성하는 친수성 고분자화합물을 기제로 사용합니다. 껌제(Medicated Chewing Gums)는 입안에서 씹어 의약품의 주성분이 방출되도록 만든 일정한 형상의 제제로 보통 식물성수지, 열가소성수지 및 탄성중합체 등의 적절한 물질을 껌 기제로 하여 다음과 같이 만든다. 이 제제에는 적당한 코팅제 등으로 코팅할 수 있습니다.
다음으로는 구강용 스프레이제(Sprays for oro-mucosal Application)입니다.
구강용 스프레이제는 구강내 적용하는 유효성분을 안개모양, 분말상, 포말상 또는 페이스트상 등으로 분무하는 제제로서 용액 등에 주성분 및 첨가제를 녹이거나 현탁시키고 필요시 농축한후 액화가스 또는 압축가스와 함께 용기에 충전하고 주성분 및 첨가제를 사용하여 용액 또는 현탁액을 조제합니다.
세 번째로는 구강용 반고형제(Semisolid Preparations for Oro- mucosal Application)입니다.
구강용 반고형제는 구강점막에 적용하는 제제이며, 크림제, 겔제 또는 연고제가 있습니다. 이 제제는 일반적으로 주성분을 첨가제와 함께 정제수 및 바셀린 등 유성성분을 유화하거나 고분자․유지를 기제로서 주성분 및 첨가제와 함께 혼합하여 균질하게 합니다. 제조하는 방법은 구강용 크림제는 크림제 제법을, 구강용 겔제는 겔제의 제법을, 구강용 연고제는 연고제 제법을 준용합니다.
네 번째는 가글제(Gargles)입니다.
가글제는 입안을 헹구어 구강, 인두 등의 국소에 적용하는 액상의 제제로서 이 제제는 보통 주성분에 용제 및 첨가제를 넣고 균질하게 용해시키고 필요하면 여과하여 만들면 됩니다. 쓸 때 녹이는 고형의 제제의 경우에는 정제, 과립제 등의 제법에 따릅니다.
다섯 번째는 구강용해필름(Orodispersible films for Oro-mucosal Application)입니다.
구강용해필름은 의약품을 적당한 재질의 단일 또는 다층판으로 만든 제제로서 이 제제는 따로 규정이 없는 한 제제균일성시험법에 따라 시험할 때 적합하여야 합니다.
3. 주사로 적용하는 제제 Preparations for Injection
주사로 적용하는 제제로서 처음에 소개해 드릴 제제는 주사제(Injections)입니다.
주사제(注射劑)는 보통 피하, 근육내 또는 혈관 등의 체내조직·기관에 직접 투여하는 용액, 현탁액, 유탁액 또는 쓸 때 용제에 녹이거나 현탁하여 쓰는 고형의 무균제제로서 수액제, 동결건조주사제, 분말주사제, 이식제, 지속성주사제등을 포함합니다. 무균여과하거나 무균으로 조제하여 균질하게 한 것을 주사제용 용기에 충전하여 밀봉합니다. 다만, 미생물 오염이 되지 않도록 충분히 주의하고, 조제부터 멸균까지의 조작은 주사제의 조성이나 저장법을 고려하여 될 수 있는 대로 신속하게 합니다. 주사제에 사용하는 용재는 다음 두가지로 나누고 각각 다음조건에 적합하여야 한다.
(1) 수성용제 수성주사제의 용제로는 주사용수를 쓰고 다만, 보통은 생리식염주사액, 링거주사액 또는 그 외의 적절한 수성용액을 쓸 수 있습니다. 엔도톡신시험법을 적용하기 곤란한 경우에는 발열성물 질시험법을 적용할 수 있습니다.
(2) 비수성용제 비수성주사제의 용제로는 보통 식물유를 쓴다. 이 용제는 따로 규정이 없는 한 10 ℃에서 맑고 산가 0.56 이하, 비누화가 185 ~ 200, 요오드가 79 ~ 137 이며 광유시험법에 따라 시험 할 때 적합하여야 한다. 또 그 외의 적절한 유기용제도 비수성용제로서 쓸 수 있습니다.
수액제는 정맥내 투여하는 일반적으로 100 mL이상의 주사제로서 주로 수분보급, 전해질보정, 영양보급 등의 목적으로 투여되지만, 지속주입을 통해 치료를 목적으로 다른 주사제와 혼합하여 사용합니다.
동결건조주사제(Freeze-dried Injections)는 보통 주성분을 그대로 또는 주성분 및 부형제 등의 첨가제를 주사 용수에 녹여 무균여과하고 주사제용 용기에 충전한 다음에 동결건조하거나 전용 용기로 동결건조한 다음 직접 용기에 충전하여 만듭니다.
분말주사제(Powders for Injections)는 보통 무균여과한 다음 결정화하여 얻은 분말 또는 그 분말에 멸균처리한 첨가제를 넣어서 주사제용 용기에 충전하여 만듭니다. 이식제 (Implants)는 특별한 주입기나 외과적 수술로 적용하며 정제된 의약품을 일정한 형상으로 압축 또는 주조 하여 만든 무균으로 한 제제입니다. 마지막으로 지속성주사제(Prolonged Release Injections)는 지속성 주사제는 장기간 주성분의 방출을 목적으로 근육내 등에 적용하는 주사제입니다.
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