보건의료/신약개발 과정의 이해

후보 물질 발굴과 비임상시험 | 신약개발의 프로세스

곰뚱 2019. 10. 6.

TIP

Ⅰ. 신약
Ⅱ. 신약개발의 프로세스
III. 신약 후보물질 발굴
IV. 비임상시험
V. 임상시험 승인
VI. 임상시험
VII. 품목 허가

Ⅰ. 신약

Generic drug : 외국에서 최초로 개발된 후 특허기간이 만료된 약, 특허기간 만료 전 최초 개발사에 로얄티를 주고 수입한 약
New Drug : 세계 최초, 유일의 새로운 화학구조를 가진약

의약품의 정의는 약사법 제1장 제2조 제4항에 기재되어 있다. "의약품"이란 다음 각 목의 어느 하나에 해당하는 물품을 말한다.

가. 대한민국약전(大韓民國藥典)에 실린 물품 중 의약외품이 아닌 것

나. 사람이나 동물의 질병을 진단·치료·경감·처치 또는 예방할 목적으로 사용하는 물품 중 기구·기계 또는 장치가 아닌 것

다. 사람이나 동물의 구조와 기능에 약리학적(藥理學的) 영향을 줄 목적으로 사용하는 물품 중 기구·기계 또는 장치가 아닌 것 또한 약사법 제1장 제2조 제8항에 의한 “신약”의 정의는 다음과 같다.

"신약"이란 화학구조나 본질 조성이 전혀 새로운 신물질의약품 또는 신물질을 유효성분으로 함유한 복합제제 의약품으로서 식품의약품안전처장이 지정하는 의약품을 말한다. 구체적으로 의약품의 품목허가, 신고 심사([시행 2013.4.5] [식품의약품안전처고시 제2013-145 호]의 제2조(정의)에 따르면, "신약"이란「약사법」(이하 "법"이라 한다) 제2조제8호에 따른 의약품으로서 국내에서 이미 허가된 의약품 과는 화학구조 또는 본질 조성이 전혀 새로운 신물질의약품 또는 신물질을 유효 성분으로 함유한 복합제제 의약품으로서 별표 1의 의약품의 종류 및제출자료의 범위 중Ⅰ에 해당하는 의약품을 말한다. 즉, 국내에 처음 허가되는 화학구조나 본질 조성이 전혀 새로운 신물질인 경우 신약이라고 보면 된다. 특히, 해외에서 허가되어 사용되는 성분이라 할지라도, 국내에 한 번도 의약품으로 허가되지 않은 성분의 경우 신약이라고 볼 수 있다.

Ⅱ. 신약개발의 프로세스

신약개발의 일반적인 과정을 나타낸 그림이다. 신약개발은 일반적으로 다음과 같은 과정을 거쳐서 이루어진다.

1) 질병에 대한 필요성과 시장조사

신약을 개발하기 위한 최초의 단계는 질병의 분석과 필요성을 인지하는 과정으로 이루어진다. 질병에 대한 정확한 이해를 바탕으로 질병을 치유할 수 있는 생물학적 지표를 설정하는 것이다.

2) 신약 후보 물질을 도출하기 위한 탐색

질병에 대한 이해가 이루어지면 질병을 치유할 수 있는 생물학적 목표에 대해 작용할 수 있는 약효가 있는 물질을 발굴하는 것이다.

3) 비임상 또는 전임상 시험(Non or Pre-Clinical Study)

질병에 대하여 약효가 있는 물질을 발굴하면 우선 인체에 적용하기 전 단계로 동물에 대한 약효 평가와 독성 평가를 수행하는 단계이다.

4) 임상시험승인(IND: Investigation of New Drug Application)

동물에 대한 유효성과 독성시험을 통한 안전성이 입증되면, 인체에서의 유효성과 독성을 판단하게 되는 시점에서 의약품으로의 개발 가능성에 대한 엄격한 심사가 이루어진다. 엄격한 심사를 통과하면 비로소 인체에 적용할 수 있게 된다. 승인 과정을 IND 승인이라 한다.

5) 임상시험(Clinical Study)

신약으로 개발하기 위한 제품의 인체에서의 평가는 임상시험으로 이루어진다. 임상시험은 1, 2, 3상시험으로 나누어진다. 임상 1상 시험은 탐색적개발 또는 임상약리시험으로 불린다. 임상2상 시험은 비로소 인체에서의 효능을 확인하는 시험으로 소수의 환자를 대상으로 이루어지고 치료적탐색시험으로 불린다. 임상3상 시험은 다수의 환자를 대상으로 효과를 확인하는 시험으로 치료적 확증시험으로 불린다.

6) 품목허가(NDA: New Drug Application)

임상시험을 모두 마치고 유효성과 안전성이 입증된 제품의 생산에 대한 검토가 이루어지면 판매허가를 얻는데 이를 NDA 승인이라고 한다.

7) 생산, 판매, 시판 후 안전성조사(PMS: Post-Market Surveillance)

PMS는 허가시의 제한된 임상시험결과만으로는 안전성과 유효성에 관한 모든 정보를 얻을 수 없기 때문에 신약 및 일부 전문의약품 등의 허가 이후에 광범위한 환자를 대상으로 사용 초기의 약물사용 양상을 장기간(4~6년) 관찰하여 의약품 개발과정에서 나타나지 않았던 새로운 이상반응 및 그 발생상황, 안전성과 유효성에 영향을 미치는 요인 등을 조사·확인 후 허가 사항에 반영함으로써 허가관리에 만전을 기하기 위해 실시하는 시판 후 조사제도이다.

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III. 신약 후보물질 발굴

그림 1. 새로운 합성의약품 생성을 목적으로하는 일반적인 프로젝트의 의약품 개발단계 (출처 : Drug Discovery and Development)

후보물질 발굴 (candidate selection)은 질병을 의약품으로 치료하고자 하는 새로운 아이디어를 도출하는 과정이라고 할 수 있다. 이 아이디어는 질병의 과정을 이해하고 특정의 관심 치료분야에 대한 연구를 수행하는 과정에서 나온다. 후보물질 도출은 보통 다음과 같은 과정을 통해 진행된다. 신약후보물질 발굴단계 에서는 기본적인 시장조사(needs) 및 현재의 역량평가를 통한 질환 표적인 생물학적인 target을 발굴하고 선정한 후 target이 질병과 명확한 관계를 갖는지를 입증하는 검증을 수행하는 target validation을 거쳐서 target을 확정한다.

질병표적인 생물학적 target이 확정되면 적합한 신약후보물질의 합성을 통하여 hit 화합물을 도출하거나, 기존에 구축된 화합물 library로부터 target에 작용하는 hit 화합물을 발굴한다. 또는 천연물의 추출 및 생물학적 생산을 통하여 target에 작용하는 hit 화합물을 얻는다. 얻어진 물질의 in vitro 효력, 독성, ADME 스크리닝, in vivo 효력시험 등의 결과를 바탕으로 hit 화합물의 최적화 과정을 통하여 lead 화합물을 발굴하고 다시 최적화 과정을 통하여 신약으로서의 요건을 갖춘 후보물질(candidate)을 도출하고 확정한다.

IV. 비임상시험 (전임상시험)

전임상 또는 비임상시험은 사람의 건강에 영향을 미치는 시험물질의 성질이나 안전성에 관한 각종 자료를 얻기 위하여 실험실과 같은 조건에서 동물·식물·미생물과 물리적·화학적 매체 또는 이들의 구성 성분으로 이루어진 것을 사용하여 실시하는 시험을 말하는 것으로 질병에 대하여 약효가 있는 물질을 발굴하면 우선 인체에 적용하기 전 단계로 동물에 대한 약효 평가와 독성 평가를 수행하는 시험이다.

비임상시험은 GLP (Good Laboratory Practice, 우수실험실 운영기준) 규정을 따라야 하는데, GLP란, 의약품, 화장품, 화학물질 등 국민 다수에게 영향을 미칠 가능성이 큰 물질의 안전성 평가를 위하여 실시하는 각종 독성시험의 신뢰성을 보증하기 위하여 연구인력, 시험시설, 장비, 시험방법 등 시험의 모든 과정에 관련되는 사항을 조직적, 체계적으로 관리하는 규정이다.

다른 의미로 해석하면, 동물시험을 통하여 얻어진 결과의 신뢰성과 정확한 판단이 사람의 건강 및 안전성 확보에 중요한 역할을 한다. 이처럼 동물시험을 통해 얻어지는 결과가 갖는 중요성 때문에 의약품의 연구․개발은 품질이나 유효성뿐만이 아니라 안전성에도 유념하여 신중히 진행되어야 한다.

V. 임상시험 승인 (IND 승인)

동물에 대한 유효성과 독성시험을 통한 안전성이 입증되면, 의약품으로의 개발 가능성에 대한 엄격한 심사가 이루어진다. 엄격한 심사를 통과하면 비로소 인체에 적용할 수 있게 된다. 승인 과정을 IND 승인이라 한다. IND 승인에 필요한 자료는 개발계획, 제품의 기준 및 시험법, 제품의 구조결정 및 물리화학적 성질에 관한 자료, GMP에 관한 자료, 안전성 및 유효성에 관한 자료 및 임상시험계획서가 요구된다.

VI. 임상시험

신약으로 개발하기 위한 제품의 인체에서의 평가는 임상시험으로 이루어진다. 임상시험은 1, 2, 3상 및 시판 후의 4상시험으로 나누어진다. 임상 1상 시험은 탐색적개발 또는 임상약리시험으로 불리며, 건강한 남성지원자에 대한 용량결정시험이다. 임상2상 시험은 비로소 인체에서의 효능을 확인하는 시험으로 소수의 환자를 대상으로 이루어지고 치료적탐색시험으로 불린다. 임상3상 시험은 다수의 환자를 대상으로 효과를 확인하는 시험으로 치료적 확증시험으로 불린다. 임상4상시험은 시판 후 이상반응 확인을 위하여 실시된다. 임상시험은 약사법 제34조(임상시험 계획의 승인 등)와 약사법시행규칙 제31~34조의 조항에 의하여 실시된다. 식품의약품안전처장이 승인한 임상시험계획서에 의하여, 지정한 임상시험실시기관에서 실시해야 한다. 또한 적절한 임상시험책임자에 의하여 실시해야하며, 피험자의 동의서가 요구되고 임상시험피험자의 안전대책이 강구되어야 한다.

임상시험은 GCP (Good Clinical Practice)에 의하여 실시되어야 하는데, GCP는 임상시험을 실시할 때 국제적으로 통용되는 윤리 및 과학적 시험을 정하는 기준이다. GCP는 임상시험을 실시하고자 할 때, 임상시험의 계획․시행․실시․모니터링․점검․자료의 기록 및 분석․임상시험결과보고서 작성 등에 관한 기준을 정함으로써, 정확하고 신뢰성 있는 자료와 결과를 얻고 피험자의 권익보호 및 비밀보장이 적정하게 이루어질 수 있게 함을 목적으로 한다.

VII. 품목 허가

신약의 임상시험을 모두 마치고 제조.품목허가신청을 하면 식품의약품안전처에서는 민원의 접수를 받은 다음 예비심사를 수행한다. 예비심사를 통과하면 각 부서별로 의약품허가.심사 약사법 등 법령과 규정에 의하여 안전성과 유효성심사, 기준 및 시험방법심사, 원료의약품등록자료 심사, 제조 및 품질관리에 관한 자료심사와 더불어 제조소에 대한 GMP 제조시설 및 관리기준을 평가하고 필요시 중앙약사심의위원회에 부의하여 자문을 요청하여 얻은 다음 재심사여부를 결정하고 품목허가를 주게 된다.