Ⅰ. 비임상시험의 정의 및 목적
비임상시험은 사람의 건강에 영향을 미치는 시험물질의 성질이나 안전성에 관한 각종 자료를 얻기 위하여 실험실과 같은 조건에서 동물·식물·미생물과 물리적· 화학적 매체 또는 이들의 구성 성분으로 이루어진 것을 사용하여 실시하는 시험을 말하는 것으로 사람을 대상으로 하는 시험 이전에 그 의약품의 안전성과 유효성에 대한 최소한의 정보를 마련하기 위해 요구되는 시험입니다.
이러한 비임상시험의 목적은 Human 초기 임상용량의 설정 및 용량증량 계획 수립, 독성을 나타내는 target organ을 확인하고 독성의 가역성 여부를 평가하는 것과 임상에서 측정할 안전성평가항목 확인하는 것을 목적으로 하고 있습니다.
또한 처음으로 개발되는 기전의 약물을 개발하는 First In Class 신약이 아닌 기존의 기전을 개량한 Best In Class 신약을 개발하는 경우는 기존의 약물기전에 따른 부작용을 이미 알고 있으므로 후보물질 선택시 기존 부작용의 심각성을 분석하여 후보물질을 선정하는데도 유용하게 사용할 수 있습니다.
Ⅱ. 비임상시험의 종류
비임상시험은 크게 약리시험과 독성시험으로 나눌 수 있습니다. 약리시험은 1차 약력학시험, 2차 약력학시험, 일반약리 혹은 안전성약리시험, 흡수,분포,대사,배설 시험, 약물상호작용으로 구분할 수 있습니다.
약력학시험은 약물이 생체에 미치는 영향을 평가하는 시험으로, 1차 약력학시험은 Primary Pharacodynamics라고 하며 원하는 치료효과, 즉 효력시험을 뜻합니다. 2차 약력학시험은 원하는 치료효과 이외의 작용을 말하는 것으로 ICH S7A 가이드라인에서는 일반약리시험의 일부로 분류되고 있습니다.
안전성약리시험은 치료범위 및 그 이상의 노출에 의해 나타날 수 있는 생리학적 기능에 대한 원치 않는 약력학적 효과를 보는 시험으로 GLP의 적용을 요구합니다.
흡수, 분포, 대사, 배설 시험은 Absorption, Distribution, Metabolism, Excretion의 첫 자를 따서 ADME시험이라고도하며 약물동태학의 범위에 속하는 시험입니다.
약물동태학은 생체가 약물에 미치는 영향을 평가하는 시험으로 의약품의 유효성안전성과 관련하여 약물의 효과 및 그 지속시간, 작용메커니즘 등의 예측, 생체내분포, 저류시간, 농도 등을 확인할 수 있는 시험을 말합니다.
안전성평가라고 불리기도 하는 독성시험은 생체에 있어서 바람직하지 않는 약물작용을 평가하는 시험으로 독성시험의 종류로는 단회투여독성시험, 반복투여 독성시험, 유전독성시험, 생식발생독성시험, 발암성시험, 기타독성시험으로 구분 됩니다. 독성시험은 일반적으로 형태학적 변화를 중시하는데 반해 안전성약리시험은 기능적 변화를 중시하는 시험입니다.
Ⅲ. 효력시험의 정의 및 특성
다음은 비임상효력시험의 정의 및 특성에 대해 알아보겠습니다. 비임상효력시험은 in vitro, ex vivo, in vivo를 포함하는 것으로, 심사대상인 효능 효과를 포함한 효력을 뒷받침하는 약리작용을 시험하고 효과발현의 작용기전을 포함합니다.
1차효력시험은 시험물질의 예측치료표적과 관련된 작용기전 및 영향에 관한 시험을 말하는 것으로 가능한 시험물질과 약리작용이 동일한 약물을 양성대조군으로 시험하는 것이 바람직하다. 또한 특정 질병에 관여하는 약물의 표적부위(예, 수용체, 채널, 수송체 등)에 선택적으로 작용하는지 여부와 선택성이 있을 경우 그 약리기전을 규명하여야 합니다.
2차효력시험은 시험물질의 예측 치료표적과 관련되지 않은 작용기전 및 영향에 관한 시험으로 생체기관별로 적절하게 요약하고 평가하는 것이 필요하며 인체에서의 영향을 추정 또는 예상할 수 있도록 설계합니다.
IV. 효력시험의 목적 및 고려사항
다음은 효력시험의 목적과 고려해야할 사항에 대해서 알아보겠습니다.
In vitro 효력시험의 목적은 세포주 등을 이용하여 시험관내에서 약물에 대한 반응을 확인하는 것으로 적절한 세포주 모델설정 및 목표질병에 대한 유효성 확인방법 설정, 유효농도/용량의 결정 등을 고려하여 설계합니다.
Ex vivo 효력시험의 목적은 동물의 장기 등을 적출하여 시험관내에서 약물에 대한 반응을 확인하는 것으로 적출장기의 동물종, 적출기관, 적출조직 및 보존상태의 적절성 등과 시험물질의 적용농도와 vehicle 설정 등을 고려하여 설계합니다.
In vivo 효력시험의 목적은 질환모델 동물을 이용하여 약물에 대한 반응을 확인하는 것으로 동물종, 투여방법[투여량, 투여기간, 투여시기, 종간차 유무, 동물종별 유효용량, 약리작용이 가역적인지 비가역적인지 여부, 병리모델에서 선택성, 특정동물 종에서 약물 투여방법 및 기타 조건을 달리하였을 경우 그 효력의 차이, 기 실시된 임상시험에서의 목표질병에 대한 약리작용과 동물에서의 약리작용의 일관성 여부 및 동물종간 유효용량의 차이, 각종 병리모델 동물에서의 효력시험을 실시한 경우, 유효성 파라미터의 수치 변화 및 모약물 및 대사체의 작용을 설명하고, 모약물의 대사기전과 대사 중 생성되는 대사물의 종류 및 모약물과 각 대사물의 약리작용 유무 등을 고려하여 설계합니다.
V. 효력시험의 방법
1. 효력시험방법
질환별로 다양한 시험모델과 시험방법이 제시되고 학술논문을 참조하여설계함. 과학기술의 발전에 따라 빠르게 변화되고 있으므로 개발하는 품목에 적합하도록 시험을 설계
2. 효력시험의 설계시 확인사항
1) 적절한 실험실적 시험계 (질환모델동물)가 확보되어 있는가?
2) 당해 약물이 용량상관성을 가지고 있는가?
3) 당해 약물이 선택적인 작용을 하는가?
4) 적절한 대조군이 선택되었는가?
5) 임상적 효과를 보증하기에 적합한가?
효력시험은 효능별, 시험항목별로 구분하여 시험하고 그에 따라 결과를 기록 1차효력시험과 관련된 자료는 임상시험계획승인 신청시 반드시 제출 2차효력시험자료는 필요 시 제출 다음은 효력시험의 방법에 대해 알아봅시다.
효력시험방법은 질환별로 다양한 시험모델과 시험방법이 제시되고 시험모델과 시험방법은 과학기술의 발전에 따라 빠르게 변화하고 있으므로, 개발하는 품목에 적합하도록 시험을 설계하여야 합니다. 효력시험의 설계에 있어서 적절한 실험실적 시험계가 설정되었는지, 당해 약물이 용량상관성을 가지고 있는지, 선택적인 작용을 하는지, 적절한 대조군이 선택되었는지, 그리고 임상적 효과를 보증하기에 적합한지를 확인할 수 있도록 합니다.
효력시험은 가능하면 관련 효능별, 시험항목별로 구분하여 시험하고 그에 따라 결과를 기록하는 것이 바람직합니다. 1차효력시험과 관련된 자료는 임상시험계획 승인 신청시 반드시 제출하여야 하며 2차효력시험자료는 필요시 제출하도록 하고 있습니다. 효력시험과 관련하여 식품의약품안전처에서 발간한 효력시험가이드라인을 아래 표에 나타내었으니 참고하시기 바랍니다.
3. 효력시험가이드라인
VI. 효력시험의 시험계별 장단점 비교
효력시험의 방법에는 분자/세포 기반 시험법, In vitro 약리시험, 정상동물을 이용한 약리시험 및 질환동물 모델을 이용한 약리시험 등이 있습니다.
분자/세포기반 시험법은 낮은 비용으로 많은 약물을 동시에 처리할 수 있는데 반해 정확성이 낮고 시험법이 유연하지 않으며 만성시험에 적합하지 않는 등의 단점이 있습니다.
In vitro 시험법은 정확성이 상대적으로 높고 비용이 저렴하며 시험의 디자인을 유연하게 설계할 수 있는 반면 사람의 조직에 적용하기가 어렵고 새로운 기전의 의약품에 적용이 쉽지않은 단점을 가지고 있습니다.
정상동물을 이용한 약리시험은 데이터처리량이 상대적으로 적고 질환동물 모델을 이용한 약리시험보다 부정확하며 시험디자인을 유연하게 설계하기 어렵고 치료효과를 예측하는데에도 한계가 있는 등 효력시험에 적용하기에는 어려운 점이 많지만 안전성약리시험의 기초자료로 활용할 수 있다는 장점이 있습니다.
일반적으로 동물을 이용한 효력시험은 질환동물모델을 이용하여 시험하며, 데이터처리량이 제한적이고 질환동물 유발에 높은 비용이 소요되지만, 사람의 질환을 잘 반영할 수 있는 질환모델동물을 사용하면 사람에서의 치료효과를 예측하는데 유용하게 활 용할 수 있습니다.
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