1. 임상시험에서 타당도와 신뢰도 확보의 중요성 이해
2. 현대 임상시험 설계에서 중요한 개념인 대조연구 (control), 위약 (placebo), 눈가림 (blind), 무작위배정 (randomization)을 이해한다.
3. 시험대상자 배정과 관련된 설계의 종류를 이해
임상시험의 타당도(validity)
임상시험은 타 과학적 실험 또는 연구와 마찬가지로 타당성과 신뢰도를 유지하여야 합니다. 타당도라 함은 측정하고자 하는 방법이 연구자가 가정하는 것을 정확하게 측정하는지 보는 것을 의미하며, 이중 외적타당도는 특정연구의 시험대상자군에 모집되지 않은 환자집단에도 일반화될 수 있는지 여부를 의미하고, 내적타당도는 치료효과 또는 기타 관찰하고자 하는 사항 (종속변수)가 시험대상자의 치료 (독립변수)의 차이로 인해 발생한 것임을 확신할 수 있는 정도를 의미합니다. 임상시험이 내적타당도와 외적타당도를 확보하는 것은 매우 중요하나, 외적타당도를 높일 경우 내적타당도를 감소시킬 수 있습니다. 특히 왜곡되거나 적절히 수행되지 못한 임상시험은 환자관리와 관련된 정책, 등에 대한 영향력이 제한적이므로, 연구자들은 외적타당도보다 내적타당도를 중시하는 경향이 있습니다.
임상시험의 과학적 측면에 있어 타당도는 매우 중요하다. 타당도와 관련하여 임상시험계획서에는 타당도를 확보하는 것과 관련된 관련된 계획이 적절히 기술되어 있어야 하며, 타당도를 손상시키지 않도록 임상시험을 진행하고, 타당도에 영향을 줄 수 있는 사항에 대해 분석 시에도 고려하여야 합니다. 임상시험 결과의 일반화와 관련된 사항인 외적타당도는 임상시험 참여대상자 선정기준과 모집 방법, ITT 또는 PP 분석군 등 분석대상군 등과 관련이 있습니다. 예컨데 임상시험 참여 대상자를 보다 real world를 반영하여 다양한 환자특성을 지닌 환자들을 모집할 경우, 외적타당도는 증가하지만 내적타당도가 감소할 우려가 있으며, 시험대상자 모집이 대부분의 임상시험이 수행되고 있는 대규모 병원에서 시행될 경우 외적타당도가 감소할 수 있습니다. 또한 PP분석대상군보다는 ITT 분석대상군을 대상으로 분석하는 것이 외적 타당도를 증가시킬 수 있는 방법입니다.
내적타당도 (Internal validity)의 경우, 무작위배정은 내적타당도를 증가시킬 수 있는 좋은 방법이며, 누락 데이터와 탈락이 최소화되고, 시험대상자들의 치료 순응도가 높을 경우 등도 내적타당도를 높일 수 있는 방법들입니다.
임상시험의 신뢰도(reliability)
임상시험 특히 평가와 관련하여 신뢰도는 또 다른 중요한 요소입니다. 신뢰도란 동일한 방법으로 같은 대상자 에게 또는 같은 평가자가 반복적으로 측정을 했을 때 유사한 결과를 나타내는 정도를 의미하며, 신뢰도는 평가자간 신뢰도와 평가자내 신뢰도로 나눌 수 있는데, 평가자간 신뢰도(Intra-Rater Reliability)란 평가자 1명이 시험대상자들에게 일관성 있게 진단을 실시하는 정도로 일반적으로 상황적 변화나 과제, 시간적 간격을 두고 동일한 반응을 복수로 평가한 결과가 어느 정도 서로 일치하는지 정도를 의미하는 것이고, 평가자내 신뢰도(Inter-Ratee Reliability)란 시험대상자 1명에 대해 평가자들 간에 평가결과가 어느 정도 유사한지를 의미합니다. 임상시험의 평가변수 특히 일차 평가변수의 경우 신뢰도가 높다고 검증된 측정방법을 사용하여야 합니다.
현대 임상시험의 주요개념
1. 대조군 controlled 임상시험(controlled clinical trial)
현대 임상시험의 주요개념은 대조군연구, 위약, 눈가림, 무작위배정으로 정리될 수 있으며, 이중 첫번째 개념인 대조군 연구는 제임스 린드의 괴혈병 연구에서 최초 시도되었습니다. 제임스 린드의 대조군 연구 시행 당시 괴혈병은 의학적으로 매우 심각한 문제점이었으며, 예컨대1744년 4년에 걸친 항해를 끝내고 귀항한 영국 해군의 조지 엔슨 제독의 함대가 세계를 한 바퀴 돌아오는 동안 입은 인명 손실: 1955명의 대 원으로 출발한 함대는 전투에서 단 4명의 사망자 비해 열병과 이질로 320명, 괴혈병으로 997명이 사망하여 귀 환한 선원의 수는 출발 당시의 3분의 1로 줄어 있었습니다.
스코틀랜드 출신의 해 군 군의관인 제임스 린드는 오렌지나 레몬이 괴혈병 에 효과가 있다는 속설을 검증하기 위한 임상시험을 실시하여, 괴혈병에 걸린 12명의 선원을 6개의 그룹으로 나누어 각 종 처방 시험하였고, 세계 최초의 ‘대조군을 둔 임상시험 (Controlled Trial)’ 시험결과는 1753년 ‘괴혈병의 치료’라는 논문으로 발표하였다. 당시 괴혈병이 영양소의 결핍에 의해 생긴다는 사실을 모른 채 바다의 습기가 사람이 땀을 흘리는 것을 방해하여 병이 생긴다고 생각하였다. 그러나 비타민 C가 열에 약하다는 사실을 몰랐기 때문에 원양항해를 위해 장기보존이 가능하도록 고려하여, 레몬 즙을 끓여 수분을 증발시켜 만든 농축액을 괴혈병 치료에 사용하도록 권고하였고. 결과적으로 린드의 제안은 효과 없었고 그의 임상시험 결과도 믿을 수 없는 것으로 여겨졌다.
그러나 1770년 싱싱한 레몬, 라임, 오렌지 및 야채를 충분히 보급해가며 세계일주 항해를 마친 제임스 쿡 선 장의 함대는 단 한 명의 선원만을 괴혈병에 이환되었고, 1795년 해군 군의관 블레인의 노력으로 하루 4분의 3온스의 레몬 주스가 영국 해군의 정규 식단에 추가. 괴혈병 사망률 극적 감소하는 발전을 이룩하였다. 대조군은 자연경과에 의한 효과인지 치료효과인지를 구분하는데 유용하며, 군간의 차이를 검증하기 위해서는 연구변수(치료법)만이 다르고 다른 변수는 두 군간에 동일하게 만들어 주는 장점이 있어 이후 임상시험의 중요 개념으로 자리 잡았다.
2. Placebo
임상시험에 두 번째로 도입된 개념은 플라시보 즉 위약입니다. 플라시보는 라틴어로 된 성경 구절인 ‘placebo domino in regione vivorum’ 에서 기원되었으며 영어로 I will please the Lord in the land of the living에서 기원된 용어이며, 플라스보가 의학문헌에 처음 등장한 것은 Hooper’s Medical Dictionary of 1811입니다. 이 사전에서는 플라시보 즉 위약은 환자에게 이익을 주기보다는 기쁘게 즉 기분을 맞취 주기 위해 주는 의약품의 별칭으로 정의하고 있습니다. 플라시보는 미국 의사 Austin Flint 가 1863년 류마티즘 임상시험에서 처음으로 사용하였다. 플라시보 또는 위약은 대조군의 일종으로, 위약이 임상시험에 사용되는 이유는 약물의 약리학적 작용 이외의 효과 (위약효과) 배제하고, 눈가림을 유지하는데 도움이 되기 때문입니다.
3. 눈가림
현대 임상시험 중요개념 중 세번째인 눈가림은 위약과 마찬가지로 19세기 후반 임상시험에 도입되었습니다. 메스머 (Mesmer)가 주장하였던 동물자기설 (animal magnetism)은 메스메리즘이라고 불리었으며, 이에 대한 검증을 시행하기 위해 프랑스 학술원에서 1884년 시행한 히스테리 환자에서의 메스머의 치료법을 검증하기 위한 임상시험에서 처음으로 적용하였다. 눈가림을 임상시험에 적용하면 배정군 간의 치료에 연구자 또는 환자가 반응하는 차이가 없어져 치료효과의 판정에 비뚤림을 배제할 수 있는 이득이 있습니다. 임상시험은 크게 이중눈가림과 단일 눈가림으로 나뉘며, 이중눈가림은 임상시험대상자와 평가자 모두를 눈가림하는 것을 의미하며, 단일눈가림은 임상시험대상자나 평가자 중 한쪽을 눈가림하는 것을 의미하며, 일반적으로는 평가자를 눈가림하게 됩니다.
4. 무작위 배정
현대 임상시험 설계 상 주요한 개념 중 마지막으로 임상시험에 도입된 개념은 무작위배정입니다. 무작위배정은 1920년대 R.A Fisher에 의해 정립된 개념이며, 무작위배정이 적용된 첫 임상시험은 1931년 발표된 폐결핵을 대상으로 한 사노크라신 임상시험이었습니다. 실제 당시 임상시험은 무작위배정을 동전을 던져 앞면 또는 뒷면이 나옴에 따라 치료군에 배정하였다. 무작위배정을 실시할 경우 첫째 시험대상자 배정 시 비뚤림 (Bias)을 제거할 수 있으며, 들째 예후에 영향을 줄 수 도 있는 요인에 대해 시험군간 유의하게 조절할 수 있으며, 마지막으로 임상시험의 통계적 검증이 타당하게 해 주는 장점이 있습니다.
시험 설계 - 시험대자의 치료배정
임상시험의 설계와 관련하여 가장 중요한 것 중 하나는 시험대상자를 치료군에 배정하는 방식입니다. 치료군 배정 방식으로는 일반적으로 병행그룹설계와 교차설계가 가장 잘 알려져 있습니다. 병행그룹 설계는 가장 단순한 설계로서 두 그룹이상의 환자들이 평행하게 연구되며, 가장 일반적인 설계입니다. 교차설계는 각각의 시험대상자가 연달아 두 (혹은 모든) 치료를 모두 받으며, 환자가 자신의 대조군이 되므로 피험자간 변동이 큰 결과 평가에 유용핟. 단 Outcome이 reversible 한 경우 적용가능하며, 치료의 잔류효과 (Carry-over of treatment effect)가 있을 수 있으므로 휴약기간 (wash-out)이 필요할 수 있습니다.
그밖에도 알려진 중요한 예후인자가 있는 경우 같은 인자를 이용하여 시험대상자 쌍을 맺고, 각 쌍 내에서 무작위로 치료를 배정하는 짝지은 설계 (matched pairs design) 등이 해당되는 설계법인 그룹내 비교, 축차설계와 요인설계등이 있습니다. 축차설계는 병행그룹이 연구의 대상이 되고 한 그룹에서 충분한 이익이 있거나 두 그룹의 차이가 나타나지 않을 것이 분명할 때까지 시험이 계속되며, 시험대상자 각각의 자료가 수집되면 분석이 시행되므로, 결과가 아주 빠른 시간에 나타나는 경우에만 적절한 방법입니다. 축차설계는 치료간에 큰 차이가 있으면 동등한 병행시험보다 축차설계를 통하여 시험기간이 짧아질 수 있고 한 치료법이 확실히 우월하거나 열등하다고 평가되면 연구를 중지하게 되는 점은 윤리적 장점입니다. 요인설계는다양한 요인을 동시에 비교할 수 있는 설계로 시험대상자 각각은 모든 요인들의 조합을 치료받게 됩니다.
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