1. Target product profile(TPP) 활용의 중요성과 Common Technical Document (CTD) 및 Label 과의 관계를 이해한다.
2. 임상약리학(lc) 임상시험의 목적을 이해하고 label과의 관계를 이해한다.
Product level은 통상적인 임상개발 project를 의미합니다. 하나의 제품을 1상, 2상, 3상 임상시험을 거쳐 허가를 받고 이후 life cycle management를 위해 시행하는 후기 3상 또는 4상 임상시험까지의 일련의 과정을 의미합니다. 의약품을 개발하기 위해서는 하나의 임상시험이 아니라 여러 개의 임상시험을 통해 품목승인 받고자 하는 후보물질에 대해 필요한 정보를 수집해야 합니다. 품목승인을 받고자 하는 후보물질에 대해 필요한 정보의 범위는 여러 가이드라인에 제시되고 있습니다. 이중 대표적인 것이 CTD입니다.
Product level에서 임상개발을 추진하고자 할 때 고려해야 할 것은 TPP, label, CTD입니다. Label은 제품설명서를 의미하며 제품을 사용할 때 필요한 정보를 요약한 것으로 임상개발에 대한 계획을 세울 때 최종적으로 어떠한 정보를 수집해야 할 지에 대한 아이디어를 제공해 준다. CTD는 품목승인 시 제출해야 할 자료 제출 양식에 대한 규정으로, 품목승인을 위해 필요한 자료의 범위와 종류에 대해 항목별로 제시하고 있습니다. TPP는 개발하고자 하는 제품의 특성에 대한 목표를 제시하고 있습니다.
이들은 각기 제품개발 시 목표, 품목승인을 위한 자료 제출, 허가 후 의약품 사용과 관련된 정보의 제공이라는 측면에서 작성되는 시기가 다르기는 하나, 내용적으로는 중복되는 면이 많다. 제품개발을 위한 계획으로 TPP를 작성하고 TPP에서 규정하고 있는 특성을 규명하기 위한 임상시험을 진행되면, 이를 정리하여 제품특성에 대한 결과물을 CTD와 label을 통해 작성하게 됩니다. 의약품 정보의 수집과정은 단계적으로 이루어 진다. 단계적이라 함은 1상, 2상, 3상 등의 단계를 차례 차례 밞아 진행한다는 것을 의미합니다. 우선 신약 허가를 위해 필요한 정보의 범위에 대해 알아보고, 이후 단계적 분류에 따라 임상시험의 종류를 알아보고자 합니다.
임상개발 중 확보해야한 정보의 범위
1. Target product profile(TPP)과 Product label, CTD
TPP는 target product profile의 약자이며, 향후 개발 종료 후 지향하고 있는 제품설명서 즉 label 개념을 담고 있으며, 의약품 개발 과정에 대한 요약을 담는 형식을 의미합니다. TPP의 작성 목적은 첫째 개발하고자 하는 제품에 대하여 개발에 관여하고 있는 여러 팀간에 명확한 비젼을 공유하고 제품개발의 전략을 세우기 위한 것이며, 향후 판매하고자는 하는 제품의 명세 즉 specification을 제공하고자 하는 것입니다. TPP는 지속적으로 update 관리하며, 이상적으로 TPP의 마지막 version은 신약허가 시 제출되는 annotated draft labeling과 부합됩니다.
따라서 제품개발을 위해 회사는 TPP를 작성하고 TPP에 담긴 제품의 특성을 탐색, 검증하기 위한 임상시험들을 진행하여야 합니다. TPP가 개발 과정 중 확보하여야 하는 제품 특성의 정보 범위를 정하는 문서라면, CTD는 품목 승인권자와 허가기관간의 품목승인 관련된 communication tool로서, 품목승인을 위해 제출하는 문서입니다. CTD 작성을 고려하지 않은 임상개발은 자료 부족으로 인한 품목승인 실패, 지연 또는 레이블 상의 불이익 발생시킬 가능성이 있는 만큼 CTD작성을 고려한 임상개발을 추진하여, 품목승인에 필요한 정보를 획득하기 위한 임상시험을 계획 실행하고, 결과적으로 임상개발 가속화와 품목 승인 가능성을 증가시킬 필요가 있습니다. Label은 의료진, 환자 등의 의약품 사용자와 품목승인권자/허가기관간의 communication tool로 사용되는 문서로서 TPP 수립 시 근간이 되는 문서입니다.
2. TPP, CTD, Label의 비교
CTD나 label은 임상시험의 결과를 기술한 것이며, 의약품 개발 도중 실제 사용되는 것은 TPP입니다.
3. TPP의 구성
TPP의 형식은 다양할 수 있으나, 미국 FDA의 경우 label 구성 요소에 대한 논의를 포함하도록 권고하고 있습니다. 미국 FDA 관련 가이드라인에 따르면 TPP는 정보가 update 됨에 따라 변경되는 dynamic summary이며, Label의 각 항목에 대해 target, annotations, comments 순으로 기재하도록 권고하고 있습니다.
Target은 annotation에서 인용된 각각의 임상시험의 결과를 통해 달성하기를 원하는 목표를 제품설명서 (labeling) 작성에 준하여 기술한 것입니다.
Annotations는 각 항목 별 target과 관련하여 진행되었거나 계획 중인 임상시험 정보 (계획서 번호, serial 번호, 제출일을 포함한 시험정보요약 )와 추가 정보를 기재하도록 권고하고 있습니다.
Comments 항목에는 해당사항에 대한 의사소통과 이해를 돕기 위한 추가적 사항 기재 사항을 담도록 권고하고 있습니다.
TPP는 label 항목에 기반하여 작성하므로 target의 내용 역시 label에서 담고 있는 내용을 포함하고 있습니다. Target 작성은 각 항목에 따라 하나씩 작성하기보다는 각 항목별로 must, want, expected 또는 optimistic, target minimal로 나누어 기재하기도 합니다. 이때 must나 minimal은 충족되지 않을 경우 제품 개발을 중지할 수 있는 수준의 최소한의 기준을 의미하며, expected 나 target은 예상되는 달성 기준, want나 optimistic은 제품이 상업적 가치가 배가될 수 있고 추가적 투자를 통해 달성을 추진해 볼만한 제품 수준을 의미합니다.
4. TPP의 target
TPP 항목 중 먼저 적응증과 사용목적을 기술합니다.(Indications and Usage) 투여 목적인 질환 또는 상태 또는 징후는 무엇인지, 치료, 예방, 진단 중 무엇을 위한 것인지, 병용치료용인지 여부를 기술합니다.
용법 용량 항목에는(Dosage and administration) 투여경로, 예상되는 통상 투여 용량, 유용하며 안전하다고 판단되는 용량범위, Exposure 용량 또는 혈중농도와 반응간의 관계, 투여간격 또는 용량적정법 (titration schedule) , 예상되는 치료기간, 특수집단에서의 용법조절, 용량에 대해 가이드 해 줄 수 있는 검사법 등을 포함합니다.
Dosage Forms and Strengths 항목에는 미터법 (metric system) 단위로 표시된 역가 정보와 식별할 수 있는데 도움을 주는 특징을 포함하여 개발 중 고려되는 제형 (dosage form)에 대한 정보를 기재합니다.
Contraindications 즉 금기 항목에는 약물 투여가 해를 증가시킬 것으로 생각되는 연령, 성별, 병용치료, 질환 상태 등, 약물 투여를 제한할 수 있는 이상약물반응, 약물투여가 초래할 수 있는 알려진 위협적 상황 등을 포함하여 작성합니다.
Warnings and Precautions 항목에는 임상적으로 중요한 이상약물반응과 잠재적 안전선상 위협 및 안전성 상 약물 사용의 제한점, 레이블의 다른 항목에서 언급되지 않은 주의사항을 포함하여 안전한 약물 투여를 위해 특별히 고려해야 할 점, 치료반응을 추적관찰하거나 이상약물반응을 확인하는데 도움 줄 수 있는 실험실 검사 등에 대해 작성합니다
이상반응 항목에서는(Adverse Reactions) 안전성 데이터베이스 전체에 기반한 종합적인 이상약물반응 프로파일, 동일한 약리학적 기전이나 화학구조 분류에 포함되는 약물의 이상약물반응, 특정 약물 class 와 관련 있는 이상약물반응을 조사하기 위해서 임상개발과정에 포함되어 있는 임상시험들에 대한 정보에 대해 작성합니다.
Drug Interactions 항목에서는 관찰하였거나 예상되는 임상적으로 유의한 상호작용, 약물상호작용 발생을 예방할 수 있는 실용적인 권고 사항, 수행된 임상시험이나 안전성 정보의 통합적인 요약에서 관찰된 결과에 대한 요약, 약물-실험실적 검사치 간의 상호작용에 대해 기술합니다.
특수인구집단에서의 사용 항목에서는(Use in Specific Populations) 사용상 제한점, 모니터링의 필요성, 주의할 특이한 위해 요소, 치료반응상의 차이점, 특수 집단과 관련된 기타 정보에 대해 작성합니다.
약물남용 및 의존성 항목에(Drug Abuse and Dependence) 대해서는 미국통제물질 등급: DEA (Drug Enforcement Administration) schedule, 약물남용관련 정보 및 이와 관련된 이상약물반응, 약물남용에 취약한 환자군, 약물의존성 발생 가능성, 정신적 또는 신체적 약물의존성이 초래할 수 있는 특이적 효과 등에 대해 기술합니다.
과량투여 항목에서는(Overdosage) 약물 과다투여와 관련된 징후, 증상 및 실험실적 검사 소견, 약물과다 투여로 초래될 수 있는 합병증, 독성이나 사망을 초래할 수 있는 체액내 약물 농도에 관한 정보, 증상을 유발할 수 있는 단회 과다투여량과 치명적 결과를 초래할 수 있는 단회 과다 투여량, 약물이 투석을 통해 제거될 수 있는지 여부, 약물과다투여 시 일반적인 치료절차 등에 대해 기술합니다.
약물의 Description 항목에서는 상품명과 일반명, 제형과 투여경로, 첨가물에 대한 정성적 및 정량적인 정보, 약리학적 분류 및 치료군과 기타 물리화학적 특성과 관련된 주요 정보에 대해 작성합니다.
임상약리학 항목에서는(Clinical Pharmacology) 약리작용, 생화학적 생리학적 작용기전, 약동학적 정보, 약물흡수도, 생변환 과정, 미대사체로 배설되는 비율, 대사체 정보, 치료농도와 독성농도에서의 반감기 정보, 혈장내 단백질결합률, 특정 장기나 태아내 흡수율, 혈뇌장벽 투과율 등에 대해 작성합니다.
비임상독성 부분에(Nonclinical toxicology) 대해서는 발암성, 돌연변이 발생 유무, 수태능 장애, 비임상 독성 및 안전성 약리 정보 등에 대해 작성합니다. 임상결과 항목에서는(Clinical Studies) 안전성과 유효성에 대한 정보를 기재합니다. 기타 취급법이나 의약품 사용과 관련하여 환자에게 제공하고자 하는 정보를 제공합니다.
5. TPP 작성의 예 1 - FDA Guidance 예시 case
FDA TPP guideline에서 제시된 예입니다. 예시된 것은 적응증 관련 사항이며, target과 annotation, comments의 순으로 작성되어 있습니다. Target으로 예시된 질환은 골다공증입니다. Target에는 차례대로 annotation에서 인용된 임상시험 결과를 통해 달성하기를 원하는 골다공증에 대한 치료 효과가 기재되어 있습니다. 골다공증에 대해 폐경기 골다공증 치료를 목표로 한다는 점, 구체적으로 폐경기 골다공증 환자에서 척추골절의 발생률을 감소시키고 골밀도 (BMD)를 증가시킬 것을 기대한다는 점을 기재하였고, 골다공증 예방에도 효과를 기대한다는 점이 정보를 기재되어 있습니다.
Annotations에는 각 항목 별 target과 관련하여 진행되었거나 계획 중인 임상시험 정보 정보가 요약되어 있습니다. Comments에는 해당사항에 대한 의사소통과 이해를 돕기 위한 추가적 사항 기재되어 있습니다.
6. TPP 작성의 예 2
TPP target 작성의 또 다른 예입니다. Target을 must, want, expected로 나누어 작성하였습니다 must에서는 제품 개발을 지속하기 위해 제품이 꼭 확보해야 할 최소한의 요건을 제시하였으며, want는 제품 경쟁력을 상승시킬 수 있는 기대 요구치입니다. expected에서는 조건이 만족되다는 전제하에서의 합리적인 기대치 또는 현 정보에 기반하여 예상되는 바를 기술합니다. 예컨대 유효성의 경우, 경쟁제품인 xxx보다 비열등해야 하는 것이 최소 요건이므로 must에 이를 기재하였고, 경쟁제품보다 경쟁력이 더 높기 위해서는 우월해야 한다는 점이 want에 기재되었으며, 일차약리학 시험 결과를 바탕으로 예상할 떄는 우월할 것으로 판단된다는 점을 expected에 기재하였습니다.
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