1. 비임상시험관리기준의 정의
2. GLP의 역사
3. GLP의 목적
4. GLP조직의 구성
5. 운영책임자(Management)의 정의 및 역할
6. 시험의뢰자의 정의 및 역할
7. 시험책임자(Study Director)의 정의 및 역할
8. 신뢰성보증 (Quality Assurance)
9. 표준작업지침서(Standard Operating Procedure, SOP)
10. 시험물질(Test Article), 대조물질(Control Article) 및 부형제(Carrier)
11. 시험계획서 (Protocol)
12. 시험기초자료 (Raw data)
13. 최종보고서 (Report)
14. 다지점시험 (Multi-site study)
1. 비임상시험관리기준의 정의
비임상시험관리기준(Good Laboratory Practice, 이하 GLP라 한다)이란 비임상시험실시기관에서 수행하는 시험의 계획·실행·점검·기록·보고되는 체계적인 과정및 이와 관련된 전반적 사항을 규정하는 것을 말한다 (식품의약품안전처 고시 제2014- 67호).
2. GLP의 역사
1960년대에 일어난 탈리도마이드 사건 이후 미국 의회는 의약품 규제에 대해 높은 관심을 나타냈고, 1974년 상원 보건 소위원회는 허가 신청된 신약의 비임상시험자료의 신뢰성에 대한 조사를 실시하여 제약기업 및 미국 FDA에 몇 가지 문제점을 제시하였다. 이에 따라 미국 FDA는 해당 제약기업 및 시험기관을 조사하여 시험기초자료와 최종보고서의 불일치, 통계처리 등의 실수를 발견하였다. 또한 제약기업뿐만 아니라 미국 FDA 관할 연구소에서도 발암성시험에서 대조군과 시험물질 투여군의 혼동과 부적절한 동물관리, 실험동물의 폐사로 조직병리검사가 불가능한 상태 등 폐사동물의 취급 문제 등이 나타났다.
이에 대한 상원 보건 소위원회의 지적으로 1975년 미국제약기업연합회는 GLP 가이드라인 안을 작성하고 1976년 3월에 이것을 최종화하였다. 그러나 미국 FDA는 이것을 불충분하다고 판단하고 법적규제에 착수할 것을 결정하여 ① 동물조직, 조직표본 또는 시험기초자료 원본 등의 분실 ②시험기초자료와 최종보고서의 불일치 ③시험계획서의 미비 ④담당자의 훈련 부족 ⑤부적절한 동물관리 절차 ⑥동물식별의 혼동 ⑦시험기초자료의 자의적인 선택 등의 모든 문제점이 발생하지 않도록 하는 것을 주요 목적으로 1976년 11월 19일 규제안을 공표했다. 그래서 미국 FDA의 GLP는 1978년 12월에 공포되어 다음 해 1979년 6월 20일자로 실행되었다.
1981년 5월 OECD 이사회는 화학물질의 안전성 평가에 있어서 데이터상호인정(Mutual Acceptance of Data, MAD)을 결정하였다. 따라서 이에 필요한 OECD 시험법가이드라인 및 OECD의 GLP 원칙 등 관련문서가 제정되었다. MAD란“중복시험으로 인한 시간과 비용부담을 덜기 위한 목적으로 OECD 회원국이 OECD GLP 원칙 및 OECD 시험법가이드라인에 따라 실시한 비임상시험 결과를 서로 다른 회원국이 인정하는 것”을 말한다. 그 후 GLP를 적용하는 대상은 화학물질뿐만 아니라 의약품, 농약 등을 포함해서 보다 넓은 범위의 건강 및 환경의 안전성에 관한 시험으로 확대되고 있다.
한국에서는 1986년 보건복지부 고시 제 1986-41호 “의약품 안전성 시험관리기준”으로 GLP가 최초로 제정되어 1988년 한국화학연구소 안전성센터, 동아제약연구소, 유한양행연구소 등이 최초로 GLP기관으로 인증을 받았다. 1996년 한국이 OECD에 가입하게 됨에 따라 국제 수준의 히ㅖ운영체계를 갖추고자 OECD 가이드라인에 근거하여 규정을 개정하고 OECD국가와 GLP 데이터를 상호인증하게 되었다.
한국의 GLP는 표 2에서 제시된 바와 같이 3개기관에서 별도의 법적근거를 갖고 운영되고 있다. 여기서는 식품의약품안전처의 비임상시험관리기준을 바탕으로 기술한다.
3. GLP의 목적
비임상시험관리기준(Good Laboratory Practice, GLP)을 제정하는 목적은 의약품, 의약외품,화장품 등의 안전성 평가를 위하여 시행하는 모든 종류의 시험결과에 대해서 신뢰성을 확보할 수 있도록 하기 위한 것이다. 비임상시험결과의 신뢰성을 확보하기 위해서는 비임상시험의 시행에 관련된 모든 과정이 적절한 수준에 도달하여야 하며, GLP 기준은 이러한 제반사항을 조직과 인원, 신뢰성보증업무, 시설, 기기·재료·시약, 시험계, 시험물질 및 대조물질, 표준작업지침서, 시험계획서 및 시험의 실시, 시험결과의 보고 그리고 기록과 자료의 보관 및 유지 등 각 항목별로 구체적으로 규정하고 있다.
4. GLP조직의 구성
비임상시험실시기관의 비임상시험 수행 및 관리, 신뢰성보증을 위하여 필요한 부서를 두고 적정한 인원을 확보하여야 하다. 조직도에는 비임상시험과 관련된 조직과 직원의 업무를 포함하여야 한다. 인력현황자료에는 운영책임자, 시험책임자, 시험담당자, 신뢰성보증업무담당자, 자료보관책임자 등 필요한 인력을 모두 포함하고, 시험 건수 등을 고려하여 적절한 인원 배치하여야 한다. 자격과 경력을 증명하는 서류에는 운영책임자, 시험책임자, 시험담당자, 신뢰성보증업무담당자의 경력 증빙자료를 확보하여야 한다.
5. 운영책임자(Management)의 정의 및 역할
GLP에서의 운영책임자란 GLP에 따르는 비임상시험실시기관의 조직 및 기능에 대한 권한과 공식 책무를 가진 사람으로 시험의 원활한 수행을 위하여 필요한 사항에 대해 총괄적인 책임을 지고 이에 대한 모든 조치를 취하는 시험시설 운영 전반의 책임자이다. 시험기관에는 반드시 내부인원으로 운영책임자를 두어야 하며 동일 시험기관내에서도 필요에 따라 두 명 이상의 운영책임자를 둘 수 있다.
동일 시험기관에 운영책임자가 두 명 이상일 때에는 운영책임자가 각자의 업무분장과 지휘체계 및 책임한계가 명확히 구분되어 모호한 점이 없도록 해야 한다. 예를 들면 동물 또는 미생물 등 비임상시험에 사용되는 시험계의 종류별로 운영책임을 분장한 경우는 같은 건물 내에 있더라도 시험계 별로 운영책임자를 따로 둘 수도 있다. 반면 시험기관내의 여러 개의 건물에서 여러 종류의 시험계를 사용하여 시험이 시행된다 하더라도 운영관리의 체계가 일원화된 경우에는 한 명의 운영책임자가 총괄 관리할 수 있다. 시험기관내에 운영책임자를 한 명만 두느냐 두 명 이상 두느냐의 선택은 시험의 원활한 수행과 효율적인 면을 고려해서 시험기관이 자율적으로 결정할 수 있다.
운영책임자는 어떠한 상황에서도 시험책임자를 겸할 수 없다. 시험을 실제 수행하는 시험책임자와 시험과정 전반에 대한 점검을 담당하는 신뢰성보증업무 부서가 운영책임자에게 각자의 직무보고를 하고 그의 관리 감독 및 지시를 받는 관계에 있으므로 운영책임자가 시험책임자를 겸하는 것은 신뢰성보증업무 부서의 역할을 위축시킬 가능성이 있고 이것은 곧 시험결과의 신뢰성에 영향을 미칠 수 있기 때문이다.
운영책임자는 GLP를 수행한 경력 및 GLP에 대한 이해를 갖추어야 하며, 표준작업지침서와 시험기관 절차에 대한 적절한 지식을 요한다. 운영책임자는 시험의 진행과정에 대한 운영체계와 시험 수행 과정에 대한 확인체계를 확립해야 하며 기타 인적·물적 자원의 공급·관리, 특히 컴퓨터 시스템의 검증·조작 등에 대해서도 충분한 대책을 세우고 확인하여야 한다. 또한, 시험일정총괄표를 활용하여 시험책임자 및 주임시험자가 적절하게 수행할 수 있는 분량의 시험을 할당해야 하며, 이에 걸맞는 시험담당자의 인력 확보 및 지속적 훈련 등을 통한 경험 축적을 강구하여야 한다.
“다지점 시험장소 운영책임자”란 다지점시험이 실시되는 시험장소의 운영책임자를 말하며 시험장소의 운영·관리에 대한 책임을 가진다. 시험기관 운영책임자와 시험장소 운영책임자의 책임은 명확히 구별되고 있어 중복되는 부분이 없다. 즉, 시험기관 운영책임자는 시험기관에, 다지점 시험장소 운영책임자는 시험장소의 운영·관리에 각각 책임을 갖는다. 시험전반에 관련된 사항에 대해서는 다지점 시험장소 운영책임자가 아닌 시험기관의 운영책임자가 책임을 가져야 한다.
6. 시험의뢰자의 정의 및 역할
시험의뢰자란 비임상시험실시기관에 시험을 의뢰하는 자를 말한다. 안전성 평가를 위한 비임상시험은 의약품, 의약외품, 화장품 등의 품목허가를 취득할 목적으로 수행한다. 이때 식품의약품안전처에 이러한 품목허가를 신청하는 자가 직접 비임상시험을 실시하여 그 결과를 허가신청서류로서 제출할 경우에는 “시험의뢰자”라는 명칭을 따로 구분할 필요는 없지만 시험의뢰자로서의 책임은 가지게 된다. 허가신청에 사용할 자료를 작성하기 위하여 비임상시험실시기관으로 지정된 시험기관에 의뢰하여 시험을 실시하는 경우, 시험을 의뢰하는 자를 ‘시험의뢰자’라고 하며 대개 의약품, 의약외품, 화장품 등을 제조하거나 수입하는 회사 등이 이에 해당된다.
시험의뢰자는 GLP 요구사항, 특히 운영책임자와 시험책임자, 주임시험자의 책임에 대하여 이해해야 한다. 비임상시험을 의뢰할 때 시험의뢰자는 시험기관이 반드시 GLP를 준수하여 시험을 수행할 수 있다는 것과 시험이 GLP에 따라 수행되어야 한다는 것을 알아야 한다. 시험기관이 GLP 준수에 따라 시험을 수행할 수 있을지를 평가하는 방법은 여러 가지가 있다. 시험실시 전과 시험기간에 그 특성, 기간 및 복잡성에 따라 시설, 장비, 표준작업지침서 및 직원들이 GLP에 따르는지를 보증할 수 있도록 시험의뢰자가 계약된 시험기관을 조사하는 것이 유용할 수 있다.
여러 시험을 일괄하여 규제기관에 제출하는 경우, 변경되지 않은 최종보고서를 일괄하여 종합하는 책임은 시험의뢰자에게 있다. 시험의뢰자는 시험기관 대표자와 시험책임자, 신뢰성보증부서, 운영책임자와 같이 시험을 수행하는 모든 관계자들 사이에 적절한 정보 전달 방법이 있다는 것을 보증할 필요가 있다. 시험물질이 시험의뢰자로부터 공급되는 경우, 시험에 사용하는 시험물질의 확인을 위해서 시험의뢰자와 시험기관 간의 협조하는 절차가 있어야 하고 이를 따라야 한다.
시험의뢰자는 사람의 건강이나 환경에 영향을 미칠 수 있다고 알려져 있는 시험물질의 위험가능성을 시험기관에서 취할 수 있는 보호 방법과 함께 시험기관에 알려야만 한다. 시험물질은 철저한 특성 확인과 그 특성들에 대한 서술을 요구한다. 시험물질의 특성을 확인하는 것은 계약된 시험기관이나 시험의뢰자에 의해 수행된다. 시험의뢰자는 GLP에 따른 특성 확인이 수행되지 않는 경우 시험이 인정되지 않을 수 있음을 알아야 한다. 특성 확인 시험결과가 시험의뢰자에 의해 계약된 시험기관에 알려지지 않는다면, 이 사실도 명확히 최종보고서에 언급되어야만 한다.
7. 시험책임자(Study Director)의 정의 및 역할
시험책임자란 해당 시험의 운영․실시에 관하여 전반적인 책임을 지는 사람이다. 시험책임자는 시험기관의 운영책임자에 의해 각 시험마다 지정된다. 한 개의 시험물질로 동일 종류의 시험에서 동일 시험계를 사용하고 동일한 투여경로를 취하는 시험이라면 한 개의 시험으로 간주하고, 각 시험마다 반드시 한 명의 시험책임자를 둔다. 단 두 개 이상의 시험을 한 명의 시험책임자의 능력 범위내에서 수행하는 것은 무방하다.
시험책임자는 시험을 목적에 맞게 계획하고 시험계획서에 근거하여 시험을 실시하며 시험이 시험계획서에 따라 실시되고 있는지를 확인하기 위하여 평가, 분석, 기록의 정리, 보고서의 작성 및 보관 등 시험의 전체적인 과학적 수행을 위해 최종 책임과 관리를 맡은 사람으로서 시험수행의 전문가이며 총괄적인 책임자이다. 시험책임자는 시험계획서의 작성, 시험의 개시, 시험의 수행, 최종보고서의 작성, 문서이관 등의 책임을 진다.
시험책임자의 자격 요건으로는 GLP 경력 및 관련 분야의 과학적인 경험, 표준작업지침서와 시험기관 절차에 대한 적절한 지식, 시험책임자의 모든 업무에 대한 훈련 (예: 최종보고서의 작성 등), GLP에 대한 완전한 이해가 있어야 한다. 시험책임자는 고등교육을 받은 사람보다는 풍부한 경험을 가진 사람이 우선시 되어야하며, 뛰어난 기술적인 배경뿐만이 아니라 각각의 구성원과의 커뮤니케이션이나 문제해결능력이라는 관리조정기술도 뛰어난 인물이 요구된다.
다지점시험에서 시험책임자가 단위시험의 진행을 직접 감독할 수 없는 장소에서는 주임시험자를 두어 시험책임자의 역할 일부를 위임할 수 있다. 주임시험자는 시험계획서에 이름이 기재되고 그의 책임하에 위임받은 일부 단위 시험을 수행한다. 주임시험자는 위임받은 시험 단계를 감독하기에 적합한 자격과 경험이 있는 사람이어야 한다. 시험책임자는 시험장소에서 실시되는 업무에 대해서 최종적인 책임을 가지고 있기 때문에 시험장소에서 발생한 예측 못한 사건 및 그 외의 문제점을 모두 파악할 필요가 있다.
따라서 시험책임자는 시험장소의 신뢰성보증업무 담당자에 의한 시험장소 업무의 조사결과에 대해서도 모두 파악하고, 그 조사결과에 대해 주임시험자 또는 시험장소 신뢰성보증업무 담당자와 주고받은 내용을 기록해야 한다. 시험책임자와 주임시험자의 책임분담은 시험기관의 운영책임자와 시험장소의 운영책임자 간 책임분담과는 달리 중복하는 부분이 존재한다. 즉, 시험장소에서 실시된 업무는 주임시험자가 책임을 가지지만 최종 책임은 시험책임자에게 있다. 시험책임자는 시험실시에 관한 전체적인 총괄업무로써 시험계획서의 작성·변경 및 최종보고서의 작성·정정 업무 책임을 주임시험자에게 위임할 수는 없다.
8. 신뢰성보증 (Quality Assurance)
비임상시험실시기관 장은 GLP에 따라 시험을 실시했다는 것을 증명하기 위하여 문서화된 신뢰성보증업무를 수행하여야 한다. 신뢰성보증업무는 그 시험의 절차에 익숙한 사람 중 운영책임자에 의해 임명된 신뢰성보증업무담당자가 수행하며 관리에 대한 직접 책임을 지게 된다. 신뢰성보증업무 부서(인원)는 운영책임자에 의하여 상시 조직으로 지정되거나 각 시험마다 지정될 수도 있다. 동일한 신뢰성보증업무 부서(인원)가 서로 다른 두 가지 이상의 시험에 대한 업무를 겸임하는 것은 무방하며 업무의 원활한 수행에 지장을 주지 않아야 한다.
신뢰성보증업무부서(인원)는 시험에 대한 객관적인 입장을 지켜야 함을 고려하여 시험기관 이외의 기관에 소속되는 제3자에게 그 업무를 의뢰할 수도 있다. 시험기관내에 서로 다른 여러 가지의 시험이 동시에 진행되고 있을 때 한 가지 시험에 대한 종사자가 다른 시험의 신뢰성보증업무 부서(인원)의 임무를 수행하는 것도 무방하다. 신뢰성보증업무 부서(인원)의 모든 점검업무 기록 및 보고는 반드시 문서화되어 보관되어야 한다. 신뢰성보증업무에 대한 것은‘제14조 신뢰성보증 업무 등’에 명시되어있다.
9. 표준작업지침서(Standard Operating Procedure, SOP)
SOP는 비임상시험의 수행시 반복 실시되는 작업과정을 구체적으로 명시함으로써 개인적 다양성에 의하여 생길 수 있는 시험결과의 인위적인 차이를 최소화시키려는 목적으로 준비한다. 따라서 표준작업지침서는 그 내용이 비교적 알기 쉽고 간단하게 표현되어야 하며 두 가지 이상의 뜻으로 사용될 수 있는 단어의 사용은 삼가야 한다. 또한 모든 작업장에는 시험담당자들이 즉시 읽어볼 수 있도록 가까운 위치에 표준작업지침서를 항상 비치하여야 한다.
생산할 자료의 품질과 완전성을 확보하기 위해 운영책임자가 승인한 문서화된 표준작업지침서를 구비하여야 하며, 표준작업지침서의 개정, 수정 및 폐기는 운영책임자의 승인을 받아야 한다. 표준작업지침서는 안전성 평가와 관련된 비임상시험의 각 시험별 구체적인 시험방법의 수행과정에 관한 것이며, 또한 비임상시험에서 사용되는 각종 측정기기의 정비 및 점검 그리고 시험시설의 환경관리 및 자료의 보관에 대한 사항 등에 관한 자세한 기술서이다.
표준작업지침서의 우수성은 해당 시험기관의 시험수행능력의 질을 간접적으로 시사한다고도 볼 수 있다 또한 표준작업지침서는 . 시험기관이 비임상시험실시기관으로 지정받기 위하여 사전에 철저히 준비되어야 한다. 표준작업지침서의 내용이 참고문헌에 이미 발표되어 누구든지 활용이 가능하다 하더라도 이 내용을 각 비임상시험 실시기관은 따로 표준작업지침서의 형식으로 서술하여 구비해야 하고, 기존 참고문헌이 표준작업지침서를 대신할 수는 없다. 장비의 조작 및 점검에 관한 표준작업지침서의 경우에도 제조회사의 매뉴얼을 참고할 수는 있으나 매뉴얼이 표준작업지침서를 대신 할 수 없으므로, 그 내용을 반영한 별도의 표준작업지침서를 준비하여 장비 주변에 비치하여야 한다. 표준작업지침서는 다음의 모든 사항을 포함하여 작성하여야 한다.
1) 시험물질 및 대조물질 : 수령, 식별, 이름표부착, 취급, 표본추출, 보관
2) 기기, 재료 및 시약
가. 기기 : 사용, 유지, 청소 및 고정
나. 컴퓨터시스템 : 증명, 조작, 유지, 안전대책, 변경제어 및 백업
다. 재료, 시약 및 용액 : 조제와 이름표부착
3) 기록의 보존, 보고, 보관 및 검색 : 컴퓨터시스템의 사용을 포함하여 시험의 코드화, 자 료 수집, 보고서 작성, 검색시스템, 자료취급
4) 시험계
가. 시험계의 사육실 관리 및 사육실 환경조건
나. 시험계의 수령, 이동, 적절한 배치, 특성, 식별, 관리를 위한 절차
다. 시험 전, 시험 중 및 시험 종료 시 시험계의 준비 및 관찰검사
라. 시험기간 중에 빈사상태 또는 사망한 시험계의 개체 취급
마. 부검 및 조직병리검사를 포함한 검체의 수집, 식별과 취급
바. 시험구역에서의 시험계의 설치 및 배치
5) 신뢰성보증 절차
시험의 계획·일정·실시·기록·보고에 대한 실사 시에 수행할 신뢰성보증업무 담당자의 활동
6) 기타 필요한 사항
10. 시험물질(Test Article), 대조물질(Control Article) 및 부형제(Carrier)
시험물질이란 비임상시험에서 평가대상이 되는 물질 또는 대상 물질을 함유한 복합체 등을 총칭한다. 시험물질은 의약품, 의약외품, 화장품 등의 대부분을 구성하는 화학물질 또는 생물학적 물질인 경우가 보통이지만, 그 외에 이들 화학물질 또는 생물학적 물질의 제제화 과정에서 첨가된 물질, 보관용기 또는 제조공정에서 혼입될 수 있는 물질 및 체내대사물질 등도 시험물질이 될 수 있다.
다시 말하면, GLP의 적용대상이 되는 시험물질은 의약품, 의약외품, 화장품 등 평가대상이 되는 물질 자체뿐만 아니라, 각 물질의 투여 시에 필연적으로 또는 결과적으로 인체에 접촉 또는 흡수될 가능성이 있는 모든 물질이 해당된다. 시험물질은 비임상시험의 근본적인 대상물질이므로 시험물질 자체의 특성, 규격 등은 불변이어야 하며 전 시험기간 동안 동질성을 갖는 것을 사용하여야 한다. 따라서 취급과정에서 시험물질의 고유한 특성, 안정성, 순도, 농도 등이 예상외로 변화하는 것을 방지할 수 있는 모든 조치를 강구하여야 한다. 또한 이에 대한 표시 보관용기의 , 선택, 분배 및 혼합 등은 반드시 정해진 규격 또는 순서대로 시행하여야 한다.
대조물질은 시험물질이 시험계에서 나타내는 작용을 객관적으로 판정하기 위하여 시험계에 시험물질과는 별도로 투여하는 물질을 총칭하며, 대조물질은 크게 양성대조물질과 음성대조물질의 두 가지로 나눌 수 있다. 양성대조물질은 투여 시에 시험계에서 독성작용을 나타내는 것으로 이미 알려진 물질을 시험계에 별도로 투여하고, 이때 유사한 독성이 시험물질에 의해 유발되는지 여부를 비교하여 알아보고자 할 때 사용되는 물질을 말한다.
대조물질은 시험물질의 작용을 비교 평가하기 위한 기준물질이므로 대조물질의 취급과정에서 고유한 특성, 안정성, 순도 및 농도 등이 예상외로 변하는 것을 방지할 수 있는 모든 조치를 강구하여야 하며 이에 대한 표시, 보관용기의 선택, 분배 및 혼합 등은 반드시 정해진 규격 또는 순서대로 시행하여야 한다. 대조물질에 대한 구체적인 사항은‘제24조 시험물질 및 대조물질의 관리’에 명시되어 있다. 부형제란 시험계에 용이하게 적용되도록 시험물질 또는 대조물질을 혼합, 분산, 용해시키는데 이용되는 물질을 말한다.
11. 시험계획서 (Protocol)
시험책임자는 각 시험물질에 대한 비임상시험을 수행하기 전에 해당 비임상시험과 관련되는 모든 사항과 소요물질, 시험계, 시험방법, 시험기간 등을 일목요연하게 기록하여 과학적인 시험계획서를 작성한다. 시험계획서에 포함되어야 하는 사항은 시험의 종류(제목), 시험물질 및 대조물질의 식별, 시험의뢰자 및 비임상시험실시기관 관련 정보, 시험책임자의 시험계획서의 승인일, 운영책임자 및 시험의뢰자의 승인일, 예정된 실험개시 및 종료예정일 등의 날짜, 시험방법, 기타 시험계의 선정사유, 시험계의 특성, 투여방법과 그 선택이유, 투여용량 또는 농도, 투여횟수, 투여 또는 적용기간, 시험의 경시적 순서 및 모든 방법, 시험재료 및 조건, 분석 유형 및 빈도, 실시될 검사 및 관찰, 사용될 통계학적방법을 포함한 시험계획과 관련된 상세한 정보 등을 기술하고 마지막으로 기록을 위해 보관해야 할 문서목록을 작성한다.
시험이 시작된 이후 시험계획서를 의도적으로 수정하는 것을 “시험계획서의 변경(Protocol Amendment”이라고 한다. 변경된 시험계획서는 최초 시험계획서를 수령한 모든 부서 및 사람에게 배포하여야 한다. 원래의 시험계획서에 따른 시험수행 과정에서 시험계획서의 부분적 변경 또는 변경수행이 불가피한 경우라고 판단되고 또 이 판단에 대한 타당한 이유를 제시할 수 있을 때에는 시험책임자가 시험계획서의 일부를 변경해서 시험을 수행할 수 있다.
이때 시험계획서에 별도로 지정되지 않는 한, 사전에 운영책임자 또는 시험의뢰자의 허가 또는 서명을 받아야 할 필요는 없으나 시험계획서의 변경이유와 변경날짜는 기록하고 시험책임자가 서명해야 한다. 이때 기록된 시험계획서의 변경부분 및 변경이유의 타당성 여부는 통상적으로 시험기관내의 신뢰성보증 부서에서 검토되며, 변경된 시험계획서에 따라 수행된 시험의 최종보고서는 차후 품목허가 신청자료로 사용될 때 심사과정에서 변경이유의 타당성 여부가 재차 평가될 것이다.
또한 시험계획서의 변경서는 해당절차 이전에 승인되어야 한다. 시험이 시작된 이후 시험계획서로부터 비의도적으로 벗어나는 것을 “시험계획서의 일탈(Protocol Deviation)” 혹은 “시험계획서의 이탈”이라 한다. 일반적인 의미에서 시험계획서의 일탈은 의도하지 않게 정해진 시험계획서를 따르지 못한 것을 말한다.
시험계획서의 일탈과 같은 정보는 시험기초자료에 기록되어 해당 시험자료철에 보관하여야 한다. 일탈발생일의 기재 및 그 사유를 명확히 기술하여야만 시험책임자 또는 주임시험자가 이를 근거로 시험에 미치는 영향을 판단하여 옳은 결정을 내릴 수 있다. 또한 최종보고서에는 이러한 시험기간 중의 모든 일탈 및 그로 인한 시험에 미치는 영향평가가 반드시 기록되어야 한다.
12. 시험기초자료 (Raw data)
시험기초자료란 시험의 관찰이나 과정을 기록한 시험기관의 기록이나 문서 또는 그 복사본을 말한다. 시험기초자료는 비임상시험에서 최종보고서를 작성할 때 사용되거나 최종보고서의 결과에 대한 추적 및 재구성의 증거로서 사용될 수 있는 자료로, 시험과정 중의 모든 조작 또는 관찰의 최초단계에서 얻어진 자료이며 원칙적으로 계산, 보완 또는 첨삭이 가해지지 않은 시험결과 및 자료를 총칭한다. 이외에 시험수행의 과정에 관한 기록, 예를 들어 계산방법, 측정순서, 관찰사항의 기준에 대한 판단자료 등에 관한 기록 등도 시험기초자료로 간주된다.
시험의 직접적인 과정이나 결과에 관한 기록은 아닐지라도 시험수행에 사용된 기기 또는 시험수행 장소 등의 조건 및 환경 등에 관한 기록도 시험기초자료에 포함된다. 시험기초자료는 시험수행에 관한 특정 문제점 또는 시험 전반에 관해 사후 재검토를 실시할 때 비임상시험의 최종보고서 작성과정의 신뢰성 및 최종보고서 자체의 완전성을 판별하고 시험의 각 종류별 또는 단계별로 시험담당자의 작업처리과정이 적절한 것이었는지 여부를 판별하는 근거가 되므로 모든 자료는 원래의 모습으로 읽을 수 있는 형태로 보관하며 특별한 이유가 없는 한 소정의 양식을 미리 정하여 관찰, 기록, 계산 등을 일관되게 반복할 수 있도록 준비하는 것이 바람직하다.
시험기초자료를 작성함에 있어서 시험담당자가 손으로 기록하는 것이 종래의 방법이었으나 최근 들어 체중측정, 혈액검사, 뇨검사 등을 시행한 기계에서 측정 또는 검사치가 자동적으로 수치화되어 기록되는 기기 또는 컴퓨터 등을 통한 자료의 기록이 자동화되는 경우가 늘어나고 있다. 시험담당자가 손으로 기록한 자료의 경우에는 지우기 어려운 필기도구를 사용하여 최초단계부터 기록한 것을 시험기초자료로 간주한다.
손으로 기록된 자료를 컴퓨터에 입력시키기 위해서 입력표를 만들어서 사용한 경우에는 최초에 손으로 기록한 자료를 시험기초자료로 간주한다. 컴퓨터에 입력시킬 시험자료는 처음부터 컴퓨터 입력표에 해당하는 양식을 사용해서 관찰 기록하는 것이 보통이므로 이 경우에는 컴퓨터 입력표가 시험기초자료가 된다. 기기의 측정치가 컴퓨터 입력표의 양식으로 기록되어 나온 것을 이용하여 컴퓨터에 입력시키는 경우에는 기기의 측정치 기록표가 바로 시험기초자료가 된다. 만약 기기가 자동적인 과정으로 측정결과를 테이프 또는 디스크 등에 바로 기록하면서 동시에 프린트해 내는 경우에는 테이프와 디스크 또는 프린트된 기록 중 하나를 시험기초자료로 취급해도 무방하다.
단, 어느 쪽을 시험기초자료로 정의할지에 대해서는 표준작업지침서에 미리 명시해 놓는 것이 권장된다. 시험기초자료의 장기보관을 위하여 원래의 자료를 마이크로필름, 전자복사 등을 하는 경우에는 반드시 원래의 기록을 그대로 복사 또는 필름화된 것을 시험기초자료로 간주한다.
13. 최종보고서 (Report)
최종보고서란 시험기관내에서 실시된 시험결과를 최종적으로 정리하기 위하여 작성된 보고서를 지칭하며, 시험책임자가 운영책임자에게 제출하는 보고 또는 시험기관이 시험의뢰자에게 제출하는 보고서 등으로서, 허가 신청의 목적으로 관련기관에 제출하는 첨부자료가 본 최종보고서의 내용과 서로 달라서는 안 되지만, 형식이나 기재사항까지 반드시 동일할 필요는 없다.
시험책임자가 임명한 시험계획서내의 주임시험자나 각 시험의 전문가가 작성한 보고서(예, 병리 peer review 보고서)에는 반드시 이들의 서명과 날짜를 기입하여야 하지만, 실험실 내에서 부분적인 업무를 담당한 자, 즉 기구 세척, 동물 사육, 기기 조작(예를 들어, 공조관리, 컴퓨터 전산관리 등) 등에만 종사한 자까지는 여기에 포함하지
않는다.
최종보고서에는 시험책임자의 서명 및 서명날짜, GLP 준수사항이 반드시 명기되어야 하며, 최종보고서의 정정(Report Amendment)절차는 기본적으로 최종보고서의 작성 절차와 흐름이 같고 신뢰성보증업무 담당자가 작성한 신뢰성보증확인서를 시험책임자가 받아서 서명을 하면 정정절차는 완료가 된다. 최종보고서에는 기본적으로 다음 각 호의 사항을 포함하여야 한다.
1) 시험의 종류, 시험물질 및 대조물질의 식별
가. 표제
나. 코드 또는 명칭(IUPAC, CAS번호, 생물학적 매개변수)에 따르는 시험물질의 식별
다. 화학물질명에 의한 대조물질의 식별
라. 순도, 안정성, 균일성을 포함한 시험물질의 특성
2) 시험의뢰자 및 비임상시험실시기관에 관련한 정보
가. 시험의뢰자의 명칭과 소재지, 연락처
나. 관련된 모든 시험, 시설 및 시험지점의 명칭과 소재지, 연락처
다. 시험책임자의 성명과 주소
라. 주임시험자의 성명과 주소, 해당하는 경우 위임받은 시험의 단계
마. 최종보고서의 작성에 기여한 외부전문가의 성명과 주소
3) 날 짜
가. 시험 개시일 및 종료일
4) 신뢰성보증확인서
가. 점검의 종류, 점검날짜, 점검시험단계, 점검결과 등이 기록된 신뢰성보증확인서는 운영책임자와 시험책임자에게 보고
나. 신뢰성보증확인서는 최종보고서가 시험기초자료를 반영하고 있다는 것을 확인
14. 다지점시험 (Multi-site study)
다지점시험이란 지리적으로 멀거나 조직적으로 구분되는 등 여러 가지 사유로 분리된 장소에서 단위시험이 수행되는 일련의 시험을 말한다.
1) 다지점시험 시험의뢰자의 역할과 책임
시험의 모든 단계를 하나의 시험기관에서 실시하는 것과 해당 시험의 어느 단계를 다지점시험으로 실시하는 것을 선택해야 하는 경우, 운영책임자는 시험개시 전에 시험의뢰자와 협의 등을 통해 다지점시험의 실시 여부를 결정해야 한다. 왜냐하면 다지점시험에는 여러가지 이점이 있는 한편, 복수의 시험장소를 사용하여 보다 많은 인원이 시험에 관여하는 등 시험의 계획 및 운영을 복잡하게 하고 결과적으로 시험의 신뢰성에 대한 위험을 증대시킬 우려가 있기 때문이다. 시험의뢰자는 다지점시험이 하나의 최종보고서가 된다는 것을 알고 있어야 한다. 다지점시험 실시 여부와 관계없이 시험의 전부 또는 일부를 의뢰하는 경우, 시험의뢰자의 역할은 다음과 같다
가. 신뢰성보증업무 부서가 있고 그 부서가 적절히 기능을 하고 있는지 확인할 것
나 시험을 실시하기 위하여 필요한 시험물질의 정보를 제공할 것
다. 시험계획서를 확인하고 서명할 것
라. 시험기관이 시험의뢰자에게 제출한 최종보고서에 기록되어야 할 내용이 미비한 부분은 없는지 확인할 것
시험을 계약하는 경우, 위탁범위 및 위 사항에 대하여 시험계획서 또는 기록에 의해 명확히 해야 하며, 표준작업지침서에도 설정해 둘 필요가 있다.
2) 다지점시험 간의 의사소통
시험 관련자 간의 시험에 대한 정보의 전달방법은 운영책임자에 의해서 확립된 방법을 통하며 사전에 합의하여 문서화해 두어야 한다. 사전 협의를 통해 계약 이전에 의사소통방법(예 : 이메일, Fax, 전화)을 정해야 한다. 전화로 의사소통을 하는 경우에는 구술된 내용을 기록하여야 한다.
3) 다지점시험의 운영
운영책임자는 시험기관과 각 시험장소에서 수행되어야 할 시험의 범위를 정한다. 이러한 결정을 위해서 운영책임자는 시험의뢰자 및 시험책임자와 협의한다. 시험장소의 선정 시에 고려해야 할 사항은 해당 시험장소의 인원, 조직, 주임시험자의 전문지식, 설비·기기, 신뢰성보증업무 등이다. 여러 시험장소를 사용한다는 것은 시험계획과 운영관리를 복잡하게 만들어 결과적으로 시험을 완전하게 수행하는데 위험요소로 작용할 수 있다. 따라서 다지점시험 수행 시 발생되는 위험요소에 대한 모든 가능성을 평가하고, 책임 한계를 명확히 함으로써 시험의 완전성을 높이게 될 것이다. 특히, 모든 시험장소의 기술적·과학적인 전문성, GLP 준수상태, 자원 및 시험수행 가능성 등에 대하여 충분히 고려하는 것이 필요하다. 운영책임자는 시험의 완벽성을 기하기 위해 다지점 시험장소의 운영책임자와 원만한 업무관계를 유지해야 한다.
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