보건의료/GMP 규정 및 품질관리 개론

GMP 의약품 제조 품질관리 | GMP란 무엇인가?

곰뚱 2019. 11. 17.

TIP

1. 의약품과 GMP
2. GMP의 실시 현황과 발전 과정
3. GMP 관련 용어

인류가 이 세상에 존재하기 시작하면서부터 질병은 언제나 인류와 함께 해 왔습니다. 그 결과 사람들은 질병의 고통으로부터 벗어나기 위하여 의약품을 자연스럽게 복용하게 되었을 것입니다. 그렇다면 여러분은 이러한 의약품이 어떻게 생산되는지에 대해 생각해 본 적이 있으신가요? 그리고 어떤 법규와 조직적 관리 하에 의약품을 생산하고 품질을 관리하는지 알고 계신가요?

1. 의약품과 GMP

의약품 GMP에 대해 알아보기 전에 먼저 의약품이란 무엇인지 정확한 정의를 알아보고 넘어갈까요? 잘 아시다시피, 의약품은 병이나 상처를 치료하기 위하여 복용하거나, 바르거나, 주사하거나 하는 물질을 말하는 것입니다. 약사법에 정의된 의약품의 정의는 다음과 같습니다.

첫째, 대한민국약전에 실린 물품 중 의약외품이 아닌 것.

둘째, 사람이나 동물의 질병을 진단·치료·경감·처치 또는 예방할 목적으로 사용하는 물품 중 기구 · 기계 또는 장치가 아닌 것.

셋째, 사람이나 동물의 구조와 기능에 약리학적 영향을 주기 위한 목적으로 사용하는 물품 중 기구 · 기계 또는 장치가 아닌 것을 말합니다.

이러한 약사법의 정의에 따르면 약전 수재(收載)품은 법률상 의약품으로 취급합니다. 자, 그렇다면 의약품은 어떤 조건을 갖추어 제조해야 할까요? 무엇보다 효과가 있어야 하고, 안전한 것이어야 하며, 안정성을 갖추어야 합니다. 의약품은 인류 건강을 위해 사용되는 제품이기 때문에 제조부터 판매까지(품질·제조·위생·원자재 등) 여러 가지 규제가 이루어지고 있고, 이에 따라 의약품의 유효성(Efficacy), 안전성(Safety), 안정성(Stability) 등 품질의 확보가 매우 중요시 되어 왔습니다.

이처럼 의약품의 품질 확보가 중요한 이유는 바로 의약품이 인체에 기능하는 물질이기 때문입니다. 의약품은 기본적으로 생체에 대하여 유효한 생리활성을 갖는 물질을 이용해 질병의 치료, 예방 등의 목적에 사용하는 것입니다. 의약품을 품질 규격에 맞게 잘 만들어 사용하면, 질병을 예방하고 치료하는데 큰 도움이 되지만, 반대로 품질 규격에 맞지 않게 만들거나 잘못 사용하면, 인체에 치명적인 문제를 일으킬 수도 있습니다. 실제로 약물에 대한 오남용뿐만 아니라 의약품 품질 기준에 맞지 않게 잘못 만들어진 약으로 인한 사고가 발생할 수 있습니다.

공산품은 잘못 만들어지면 보상받을 수 있지만, 의약품을 잘못 사용하여 생명을 잃게 되면 보상이 불가능하기 때문에, 의약품에 대한 품질관리는 무엇보다 철저하게 이루어져야 합니다. 따라서 의약품을 제조할 때에는 주성분의 함량을 정량할 수 있는 기준, 즉 규격에 맞추어 제품을 제조해야 할 뿐만 아니라 앞서 말씀 드린 3대 조건, 즉 유효성(Efficacy), 안전성(Safety), 안정성(Stability)의 조건을 갖추는 것이 중요합니다.

의약품의 개발과정은 다음과 같습니다. 먼저 치료약물 후보물질 개발단계로서 화합물 라이브러리 스크리닝과 신물질의 설계, 합성하는 단계를 거칩니다. 그 후 약효 평가를 통해 개발대상 물질을 선정하고, 약물의 작용점을 연구한 후 선도물질과 후보 물질 도출을 위해 대량 제조 공정개발, 제제화 연구, 안전성 평가 등을 합니다. 최종적으로 생체 내 동태 규명 및 임상시험을 거쳐 신약이 개발됩니다. 이렇게 복잡한 단계를 거쳐 하나의 의약품이 개발되기 때문에 각 단계별로 안정적인 관리가 매우 중요하다고 할 수 있습니다.

우리가 함께 알아볼 의약품 GMP는 바로 우수한 의약품을 제조하고 공급하기 위하여 모든 공정 관리와 출하에 이르는 사항을 규정한 기준을 말합니다. 과학기술의 발전과 소비자의 의약품에 대한 인식 향상으로 인해 우수한 품질을 가진 의약품의 공급에 대한 사회적 요청이 커짐에 따라 GMP에 대한 요구는 더 커지고 있습니다. 의약품에 대한 GMP 필요성을 좀더 자세히 설명 드리겠습니다.

품질이 확보된 우수 의약품을 제조하기 위해서는 제조소의 구조·설비를 비롯하여 원자재의 구입으로부터 제조·포장·출하에 이르기까지의 생산 공정 전반에 걸친 충분한 조직적 관리하에 의약품을 생산하는 체제를 확립할 필요가 있습니다. 그래서 GMP의 필요성이 대두된 것입니다.

GMP란 용어는 1962년 미연방 식품·의약품·화장품법의 개정 법률안에서 처음으로 사용되었는데 그 후 국제단체 또는 각국의 GMP규정에서는 여러 가지 명칭으로 쓰여지고 있습니다. 보통 GMP 라고 하면 완제의약품 GMP를 말하지만 원료의약품, 생물학적제제 의약품, 위생용품, 의료용구, 화장품에 대한 GMP도 제정·공포되어 실시되고 있습니다. 우수한 품질의 의약품을 소비자에게 공급하기 위해서는 제조공정의 관리뿐만 아니라 신약의 개발단계에서의 유효성∙안전성에 대한 연구검토가 있어야 하며, 유통∙판매∙조제∙투약단계에 있어서의 관리도 무척 중요하다고 말할 수 있습니다. 따라서 이에 관계되는 여러 가지 기준이 GMP 이외에도 이미 제정되어 있거나 또는 거론되고 있는데 이를 살펴보면 다음과 같습니다.

개발된 신약과 기존 의약품의 발암성 시험 등 실험동물을 이용한 안전성을 위하여 GLP(실험동물 관리기준), 신약에 대한 임상시험의 절차와 방법에 대한 기준인 GCP(임상시험관리기준), 그리고 제조소, 도매업소, 소매업소등의 의약품 보관관리에 관한 GSP(의약품보관관리기준), 의약품 판촉과 공급에 관한 기준인 GPSP등이 있습니다.

유통, 판매 관리기준인 GSP는 의약품의 유통, 판매단계에 있어서 지켜야 할 의무기준이고, 약국에서 의약품을 조제할 때 지켜야 할 기준인 약국의 조제관리기준은 GDP, 약사가 환자에게 약품을 투여할 때 지켜야 할 의무기준인 약국의 투약관리기준은 GUP, 마지막으로 수입의약품 기준인 GIP는 수입의약품을 국내에 시판할 때 갖추어야 할 기준입니다.

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2. GMP의 실시 현황과 발전 과정

GMP의 정의는 세계각국에 똑같이 통용되고 있지만, 그 명칭은 각 나라마다 다릅니다. 우리나라는 우수의약품 제조관리기준으로 부르고 있으며, 세계보건기구에서는 Good Practices in Manufacture and Quality Control of Drug, 미국에서는 Current Good Manufacturing Practice, 영국에서는 Code of Good Pharmaceutical Practice라고 부릅니다. 그리고 유럽자유무역연합에서는 GMP를 Basic Standards of Good Manufacturing Practice for Pharmaceutical Products로, 호주에서는 Code of Good Manufacturing Practice for Therapeutic Goods로 부르고 있으며, 뉴질랜드에서는 Code of Good Pharmaceutical Practice로, 일본에서는 의약품의 제조관리 및 품질관리 규칙으로 부릅니다.

그럼 외국 GMP는 어떻게 실시되고 있는지 살펴보겠습니다.

미국은 세계 최초로 GMP를 실시한 나라입니다. 미국에서 GMP라는 용어는 1961년 탈리도마이드에 의한 약화사고가 발생한 것이 계기가 되어 1962년 미연방 식품, 의약품, 화장품법(Federal Food, Drug and Cosmetic Act, FD&C)의 개정 법률안에서 처음 공식적으로 사용되었습니다

이후 1963년에 FDA-GMP를 제정 및 공포했고, 1972년에는 GMP 제조 하에서 제조되지 않은 의약품의 미국 내 수입을 규제한다고 발표했습니다. GMP규정이 만들어지는 시초가 된 약물인 탈리도마이드에 잠시 알아볼까요? 탈리도마이드는 서독에서 만들어졌고 그뤼네탈이라는 제약회사가 1957년 8월 1일부터 판매하기 시작한 약물입니다.

각종 동물실험에서 부작용이 거의 드러나지 않았기 때문에 '부작용 없는 기적의 약'으로 선전되었습니다. 처음에는 독일과 영국에서 주로 사용하다가 곧 50여 개 나라에서 사용되기 시작했습니다. 하지만 1960년부터 1961년 사이에 이 약을 복용한 임산부들이 기형아를 출산하면서, 그 위험성 때문에 판매가 중지되었습니다. 탈리도마이드는 의약품의 부작용 중 가장 비극적인 사례로 기록되었습니다. 탈리도마이드가 개, 고양이, 쥐, 햄스터, 닭에게는 어떠한 독성도 나타내지 않으며, 토끼 중에서도 특별한 품종에서만 사람과 비슷한 독성을 나타낸다는 사실이 밝혀진 것은 그 후의 일입니다.

계속 유럽의 GMP 실시 현황을 알아 보겠습니다. 유럽에서는 EFTA가 1970년 EFTA-GMP를 제정하였고 의약품 제조의 사찰에 관한 정보의 교환 및 상호승인을 목적으로 EFTA가맹 7개국을 포함한 14개국이 1983년 PIC를 체결하고 PIC-GMP를 제정하였습니다. 또 EC는 1989년에 GMP를 제정하였습니다. 그 외에 EU는 1991년 생물학적 제제 GMP를 발표하였으며 원료의약품에 대해서는 2001년 ICH의 Q7A를 정식으로 채택하였습니다.

독일에서는 WHO GMP를 그대로 제약협회의 규정으로 채택하고 있었으나 1976년 약사법을 개정하여 GMP의 근거규정을 마련한 후 1978년부터 실시하고 있으며 1985년에 독일GMP가 제정되어법제화되었습니다. 일본은 1973년 제약협회가 자주적인 GMP를 작성하였고 정부의 GMP는 1년 뒤인 1974년에 제정·공포되었습니다.

일본 GMP는 국제조화의 필요성에 따라 1980년에 이어 1994년에 개정작업이 이루어졌는데 validation, 자기점검, 회수처리 등을 신설하는 것이 골자였습니다. 일본의 원료의약품 GMP는 1989년에 제정되었으나 1994년 완제의약품 GMP에 통합되었습니다. 1997년에는 생물학적 제제 등 GMP를 제정하여 운영하였는데 2001년에 일본정부가 ICH의 Q7A를 채택함으로써 이것이 일본의 원료의약품 GMP가 되었습니다. 그럼 우리나라의 GMP 선진화 과정은 어떨까요? 우리 나라의 GMP 선진화 개정 과정을 알아 봅시다.

우리나라는 선진국들에 비하여 GMP 개정이 매우 늦었는데 1977년 3월 15일 보사부 예규 제373호로 [우수의약품 제조관리기준]이 공포되어 우리나라 최초의 GMP가 탄생하게 되었습니다. 이듬해인 1978년 7월에는 「KGMP 시행지침」을 발표하여 제조업소 자율로 GMP를 실시하도록 권장하였습니다. KGMP가 공고된 지 5년이 되었고 자율화 시한인 1981년도가 지나자 보사부는 GMP를 보다 적극적으로 추진하기 위하여 1982년 5월 점검기준∙운영지침∙교육 등 소위원회를 구성하게됩니다. 같은 해 ‘점검기준소위원회’에서는 보사부가 공장을 조사∙평가할 때 점검할 사항들을 담은 「의약품 제조업소 KGMP 실시상황평가표」를 작성했습니다.

한편, 1984년 7월 1일 보사부는 제약업체의 GMP 도입이 별로 진척되지 않자 KGMP 적격업소 평가절차 등을 추가하여 KGMP 기준을 개정(보사부 예규 제482호)하고 적극적으로 GMP 제도의 조기정착을 추진하기 위한 준비를 갖춰나갔습니다. 그런데 제약회사가 GMP를 본격적으로 추진하기 위해서는 GMP를 제대로 이해하는 것이 급선무였고 따라서 해설서가 필요했습니다. 그래서 1985년 1월 우리나라 최초의 「우수의약품제조관리기준 해설서」를 편집해서 발간하게 되었습니다.

KGMP해설서는 그 후 1992년, 1998년, 2002년, 2008년, 그리고 2011년에 제5개정판이 발간되었습니다. 1985년부터는 KGMP 적격업소에 대한 평가가 본격적으로 시작되었고, 1989년 12월 31일 KGMP 실시적격업소 지정이 완료되었습니다. #10 보사부는 보다 더 적극적으로 GMP 시행에 박차를 가하고자 1990년 11월 24일 보사부 예규 제589호로 KGMP를 실시한 업소에 대해서는 ① 정기 제조시설조사의 면제 ② 수거검정의 완화 ③ 국가검정의약품의 검정 면제④ 제조품목허가제한의 완화 등의 우대조치를 할 수 있는 규정을 발표했습니다.

날로 증대되는 국민의 보건의식에 부응하고 국내 제약산업의 발전 및 국제경쟁력의 제고 차원에서 보사부는 GMP 제도가 제조업소 자율로는 목적을 달성하기 어렵다고 판단하여 KGMP 실시적격업소 지정 완료기한인 1989년 12월 31일을 1991년 12월 31일까지로 연장 예고하고 모든 의약품 제조소의 KGMP 실시를 의무사항으로 전환하고자 KGMP에 포함되어 있는 구조∙설비 부분은 「약국 및 의약품 등의 제조업∙수입자와 판매업의 시설기준령」(대통령령 제13637호, 1992.5.6.)에 통합하였으며, 조직∙관리 부분만을 GMP에 남기고 명칭도 「우수의약품 제조 및 품질관리기준」(보건복지부 고시 제1992-44호, 1992.5.20)으로 변경하여 개정했습니다.

이후 KGMP는 1994년 7월 18일 약사법 시행규칙 제22조의 「별표 4」「의약품 제조 및 품질관리기준」으로 규정되었고, 2000년 6월 16일에는 약사법 시행규칙 제40조 「별표 4」 개정되었습니다. 그리고 2008년 4월 18일에는 GMP-약사법 시행규칙 제24조 「별표 4」로, 2013년 3월 23일에는 의약품 등의 안전에 관한 규칙 제4조 「별표 1」로 개정되었습니다.

KGMP에서는 적어도 다음 세 가지 요소가 충족되어야 합니다. 첫째, 혼동, 실수 등 인위적인 과오가 최소화 되어야 합니다. 둘째, 교차, 미생물, 이물과 같은 의약품의 오염과 품질변화를 방지해야 합니다. 셋째, 고도의 품질보증체계를 확립해야 합니다. 이를 위하여 구조∙설비를 완비하고, 종업원을 교육해야 하며, 기준서 및 기록을 정비해야 합니다. KGMP의 3요소를 구조설비, 관리조직, 작업관리로 좀 더 세분화하여 살펴 볼까요?

먼저 인위적인 과오를 최소화하기 위해서 구조∙설비 측면에서 작업실과 보관실은 작업과 보관에 지장이 없는 구조와 크기를 가지고 있어야 하고, 이종작업실이 구획되어 있어야 합니다. 관리조직 측면에서는 품질관리부문이 독립되어 있어야 하고, 책임자가 분명해야 합니다. 작업관리 측면에서는 표준작업공정을 설정하고, 이중점검이 이루어져야 하며, 작업기록은 정비하고, 보존해야 합니다. 그리고 작업자의 교육, 훈련도 실시되어야 합니다.

의약품의 오염과 품질변화를 방지하기 위해서는 구조∙설비 측면에서 원료보관과 검체 채취장소를 별도로 마련해야 하며, 온도와 습도를 적절히 조절해야 합니다. 그리고 작업실과 기계를 철저히 밀폐해야 하며, 무균실을 마련해야 합니다. 관리조직 측면에서는 위생관리 규정을 마련하고 준수해야 합니다. 작업관리 측면에서는 청소와 세척을 실시해야 합니다.

또한 작업원의 건강관리도 필요하고, 작업장 출입을 제한해야 하며, 위생교육을 철저히 해야 합니다. 고도의 품질 보증 체계를 확립하기 위해서는 구조∙설비 측면에서 작업실과 기계를 제조공정 흐름에 맞게 배치하고, 작업자와 물품, 일반인의 통로를 확보해야 합니다. 그리고 용량과 제조단위를 관리해야 하며, 시험시설을 갖추어야 합니다. 관리조직 측면에서는 품질관리부분이 독립되어야 하고, 제제연구 체제를 갖추어야 합니다. 작업관리 측면에서는 시설을 정기적으로 점검하고, 작업을 표준화하며, 제조공정을 철저히 관리합니다. 그리고 시험기록을 보존해야 합니다

3. GMP 관련 용어

이번에는 GMP 관련 용어를 알아 보겠습니다.

“관리번호”란 제조단위를 부여할 수 없는 자재 등을 관리하기 위하여 부여한 번호로서 숫자∙문자 또는 이들을 조합한 것을 말합니다. “교정”은 계측기, 시험기기 또는 기록계가 나타내는 값과 표준기기의 참값을 비교하여 오차가 허용범위 내에 있음을 확인하고, 허용오차범위를 벗어나는 경우 허용범위 내에 들도록 조정하는 것을 말합니다. “일탈”은 제조 또는 품질관리 과정에서 미리 정해진 기준을 벗어나 이루어진 행위를 말합니다.

그리고 “기준일탈”이란 시험의 결과가 미리 정해진 시험기준을 벗어난 경우를 말합니다. “무균구역”이란 무균작업을 위한 무균물질 또는 멸균처리된 용기가 노출되는 장소, 무균제제를 채워 넣거나 밀봉하는 작업을 하는 장소 및 무균시험 등의 무균조작을 하는 장소를 말합니다. “반제품”이란 제조공정 단계에 있는 것으로서 필요한 제조공정을 더 거쳐야 완제품이 되는 것을 말합니다. “밸리데이션”이란 특정한 공정, 방법, 기계설비 또는 시스템이 미리 설정되어 있는 판정기준에 맞는 결과를 일관되게 도출한다는 것을 검증하고 이를 문서화하는 것을 말합니다.

그리고 “수율”이란 이론 생산량에 대한 실 생산량의 백분율을 말합니다. “수율관리기준”은 제조공정이 정상적으로 진행되었을 경우 얻어지는 제품별 연간 평균생산수율 범위를 말합니다. “실 생산량”이란 제조공정에서 실제로 얻은 양을 말합니다. “완제의약품”이란 모든 제조공정이 완료되어 최종적으로 인체에 투여할 수 있도록 일정한 제형으로 제조된 의약품을 말합니다. “완제품”이란 의약품 제조에서 모든 제조공정이 완료된 원료의약품 또는 완제의약품을 말하고, “원료약품”이란 완제품의 제조에 사용되는 물질(자재는 제외한다)을 말하며, 완제품에 남아 있지 않은 물질을 포함합니다.

그리고 “원료의약품”이란 합성, 발효, 추출 등 또는 이들의 조합에 의하여 제조된 물질로서 완제의약품의 제조에 사용되는 것을 말합니다. “원생약”은 동물, 식물 또는 광물에서 채취된 것으로서 한약원료로 사용하기 위해 세척ㆍ선별ㆍ절단 등 가공을 하지 않은 상태의 것을 말합니다.

“원자재”란 원료약품 및 자재를 말합니다. “이론 생산량”이란 원료약품의 투입량으로부터 이론적으로 계산된 반제품 또는 완제품의 양을 말하고, “자재”란 포장과 표시작업에 사용되는 용기, 표시재료, 첨부문서, 포장재료 등을 말하며, “재가공”이란 기준일탈한 제조공정 단계에 있는 반제품에 대하여 이미 설정되어 있는 생산공정의 일부 공정을 반복하는 행위를 말합니다. 그리고 “적격성평가”란 기계ㆍ설비가 설계한 대로 제작, 설치되고 목적한 대로 작동하여 원하는 결과가 얻어진다는 것을 증명하고 이를 문서화하는 것을 말합니다. GMP 관련 용어는 지금까지 알아본 이외에도 몇 가지가 더 있습니다.