보건의료/GMP 규정 및 품질관리 개론

GMP 의약품 제조 품질관리 | 세척 밸리데이션

곰뚱 2019. 12. 15.

TIP

1. 세척 밸리데이션의 목적 및 대상
2. 세척 밸리데이션의 절차와 지표물질 선정 방법
3. 세척 밸리데이션의 검체 채취 방법
4. 세척 밸리데이션의 허용기준 선정
5. 세척 밸리데이션의 문서화 및 재밸리데이션

만약 우리가 음식을 먹은 뒤 설거지를 하지 않으면 어떻게 될까요? 설거지 할 것이 산더미 같이 쌓여서 다음 번에 밥을 먹을 수가 없겠죠. 의약품 제조도 마찬가지입니다. 의약품의 제조 후에 의약품의 제조에 사용한 기기나 기구를 깨끗이 세척하여야만 다음 의약품을 제조할 수 있습니다.

1. 세척 밸리데이션의 목적 및 대상

세척 밸리데이션의 목적을 알아 보겠습니다. 세척 밸리데이션의 목적은 기계·설비가 효과적으로 세척 된다는 것을 보장하기 위하여 의약품과 접촉하는 기계·설비들의 세척 절차를 확인하기 위한 것입니다. 실시 기준은 품목별로 실시하는 것을 원칙으로 합니다. 세척 밸리데이션의 대상은 크게 제품, 기계설비, 전용장비로 나눌 수 있습니다.

먼저 제품은 기계·설비 등에 잔류물이 적절하게 세척되었는지를 품목별로 검증하여야 합니다. 여기에는 합리적인 근거를 바탕으로 기계·설비별 최악조건에 해당하는 제품을 선정하여 세척 밸리데이션을 실시하는 매트릭스 접근법을 활용할 수 있습니다. 만약 이전에 확립된 밸리데이션 검토 요인에 영향을 주는 변화가 있다면 재밸리데이션이 요구됩니다.

기계·설비 등의 경우에는 제품과 직접 접촉하는 각각의 기계·설비는 최소한 3번의 연속적인 세척 밸리데이션을 실시하며 사용되는 목적에 맞게 구체적인 세척 절차를 확립하여야 합니다. 마지막으로 전용장비의 경우에는 오직 하나의 제품 생산에만 사용되는 장비는 주성분에 대한 세척 밸리데이션이 요구되지 않지만 육안 검사, 분해산물, 미생물 및 세척제 잔류에 대한 검토가 필요하며 다음 생산하는 제품의 불순물 프로필에 나쁜 영향을 주지 않아야 됩니다.

우리가 설거지를 할 때 목표 물질은 바로 그릇에 남아 있는 음식물 찌꺼기입니다. 세척 밸리데이션의 목표물질은 바로 의약품 제조 기기와 기구에 남아 있는 주성분과 세척제입니다. 기계·설비를 세척한 후에는 먼저 육안으로 잔류물이 있어서는 안 됩니다. 또한 헹굼(린스)액도 깨끗하고 색깔이 없어야 합니다. 분석 방법을 평가에 이용할 경우, 검출되는 잔류물은 미리 정해진 허용기준을 초과해서는 안되며 주성분이 여러 가지인 제품의 경우에는 그 성분들 중 한 성분을 선정하여 청결에 대한 지표로 사용할 수 있습니다.

2. 세척 밸리데이션의 절차와 지표물질 선정 방법

세척 밸리데이션의 절차를 알아볼까요? 우선 실제 설비 사용 패턴을 반영하여 실시해야 합니다. 동일 설비에서 다양한 제품이 제조되며 그 설비를 동일한 방법으로 세척하는 경우에는 대표 제품을 선정해 세척 밸리데이션을 실시해야 합니다. 이때 용해성, 함량, 세척의 난이도를 고려해 선정하여야 하며, 잔류물 기준은 역가, 독성, 안정성 등을 근거로 계산합니다. 그런데 가끔 주성분이 여러 가지라 타겟 성분을 정하기가 애매한 경우가 있습니다. 이처럼 주성분이 여러가지 제품
인 경우 그 성분들 중 한 성분을 대표 성분으로 선정하여 청결에 대한 지표로 사용합니다.

세척 밸리데이션에서는 의약품의 제조 후 세척을 위해서 사용되는 세척제가 잘 세척되었는지도 잘 체크해 봐야 하는데요. 세척제는 유기용매, 세제, 기타 화학 약품과 같은 목표 물질을 제거하는 물질을 의미합니다. 의약품 제조에 사용되는 기기나 기구를 세척할 때 사용하는 세척제는 승인된 세척제만을 사용할 책임이 있으며 만약 세척제의 변경이 요구된다면 변경 관리 시스템에 의해 변경해야 하겠습니다.

3. 세척 밸리데이션의 검체 채취 방법

기기나 기구를 세척하고 세척이 제대로 되어 있는지를 확인하기 위해서는 검체를 채취하여 확인해 봐야 하는데요. 이때, 검체 채취 방법으로는 스왑의 방법과 린스샘플링의 방법의 두 가지 방법이 있습니다. 먼저 스왑 방법은 가장 일반적인 검체 채취방법으로 직접 샘플링의 방법이라 불리며 장비표면을 직접 채취합니다. 린스샘플링 방법은 간접 샘플링 방법이라고도 불리며 린스액을 사용하는 방법입니다.

좀 더 구체적으로 알아보겠습니다. 스왑방법, 즉 직접 표면 채취 방법은 검체채취가 가능한 경우 미리 결정된 면적을 일정한 스왑 방법에 따라 수작업으로 적용하는 법을 의미합니다. 스왑법을 적용할 경우에는 잔류물 흡수가 좋은 용매로 처리하며 용매에 충분히 적셔진 스왑을 사용해야 합니다.

스왑 방법은 가장 일반적인 방법이고 손 쉽게 사용할 수 있지만 다음과 같은 제한점을 가지고 있습니다. 예를 들어 설비·설계 구조 및 공정 제약조건 때문에 제품 접촉 표면에 쉽게 접 근할 수 없는 경우에는 스왑 방법을 적용하기가 불가능할 수 있습니다. 예를 들어 호스의 내부 표면이나 이송 파이프, 독성 물질 취급, 작고 복잡한 설비입니다.

일반적으로 린스샘플링법은 간접 검체 채취 방법으로 알려져 있는데 알고 있는 양의 용매를 해당지역에 통과시켜 회수된 용액을 분석하는 방법을 의미합니다. #4 이때 가정되어야 할 조건으로는 목표 물질이 린스액에 즉시 용해된다고 가정되어야 한다는 것입니다. 린스샘플링 방법의 적용상의 제한점은 잔류물 또는 오염물질이 용매에 잘 녹지 않을 경우 세정상태를 평가할 수 없으며 때로는 분석을 위해 세척액의 농축 과정이 필요하다는 것입니다. 린스 샘플링시 특히 고려해야 할 사항으로는 대상물질의 용해도, 장비 표면과의 반응성, 강하게 달라 붙은 물질의 여부 등 입니다. 이러한 세가지를 고려하여 린스 샘플링 방법을 진행 해야 합니다.

만약 스왑법과 린스샘플링 방법을 사용할 수 없을 경우에는 기타의 방법을 사용하여야 하는데 이 방법은 용해성 및 불용성 잔류물의 검출을 위한 적절한 방법으로 사용됩니다. 하지만 이 방법 은 거의 사용하지 않습니다. 세척 밸리데이션의 검체 채취 위치에 대해 알아볼까요? 검체의 채취 위치는 장비당 다섯 군데에서 검체 채취 하는 것이 권장되며 최소한 세 군데에서 검체 채취를 실시해야 합니다.

하지만 작거나 형태가 단순한 장비는 세 군데를 채취하기 쉽지 않으므로 세 군데 이하로 실시할 수도 있습니다. 검체채취 위치는 장비의 가장 좋지 않은 위치, 즉 세척되기 어려운 위치가 선택 되어야
합니다. 검체를 채취하고 나면 문서를 작성해야 하는데요. 이때, 검체 채취 문서에는 다음의 항목들이 포함되어야 합니다. 마지막으로 장비가 사용된 날짜 및 시간, 세척일 및 시간, 그리고 세척 작업자와 세척 및 건조 후 육안검사, 검체채취 날짜 및 시간, 또 검체 채취자와 #8 검체 채취 용매 등입니다.

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4. 세척 밸리데이션의 허용기준 선정

아무리 세척을 잘 한다고 해도 완벽하게 세척이 될 수는 없습니다. 이때 고민해야 할 부분이 그럼 세척되지 않고 남아 있는 잔류량을 어느 정도까지 용인하고 적용시켜야 할 것인가 하는 문제입니다. 그래서 허용기준을 정해야 하는 것입니다. 제조업소는 의약품을 제조하는데 있어서 각 제조시설에 적용된 세척 과정의 잔류량을 허용수준으로 유지시키고 있음을 입증하여야 하며 세척 밸리데이션 결과를 문서로 반드시 남겨야 하는데 그 설정된 한도값은 과학적 방법에 근거하여 계산되어야 합니다. 그럼 허용기준을 계산하는 방법은 무엇일까요?

허용기준의 계산법은 크게 다섯 가지로 나눌 수 있습니다. TDD에 근거하는 경우, 독성자료에 근거하는 경우, 일반 한도값에 근거하는 경우, 스왑 한도값, 헹굼 한도값을 사용합니다. 먼저 TDD, 일일 치료량에 근거하는 경우의 방법입니다. 세척 밸리데이션에서 조사되는 제품의 표준 1일 치료량의 일정량 이하가 다음에 이어서 제조되는 제품의 표준 1일 치료량에 오염될 수 있다는 것이 기본 원리로 사용되는 방법입니다. 이 방법은 표준 1일 치료량을 알고 있을 때만 적용할 수 있습니다. TDD는 다음의 식에 따라 최대허용잔류량을 계산하게 됩니다.

여기서 MACO는 최대허용잔류량을 의미하며 TDDprevious는 “이전” 제품의 표준1일치료량, TDDnext는 “다음” 제품의 표준1일치료량, MBS는 “다음” 제품의 최소 제조단위, 그리고 SF는 안전성 계수로서 TDD에 근거한 계산에서는 보통 1000을 사용합니다. 다음은 독성 자료에 근거하는 경우입니다. 독성자료로부터 MACO를 계산하는 방법은 치료량이 알려지지 않았거나 치료량에 근거한 계산법이 적절하지 않을 경우 주로 사용되는데요. 일반적으로 이전 물질이 중간체이고 다음 물질이 주성분일 경우 사용됩니다. 독성자료에 근거하는 방법의 경우 다음 식에 따라 NOEL값을 계산하고, 그 결과를 MACO 계산에 이용합니다.

MACO는 최대허용잔류량으로서 허용가능한 “이전” 제품으로부터의 전달 양입니다. NOEL은 무작 용량이며 LD50 란 50% 치사량입니다. 또 70kg는 평균 성인 체중을 의미하며 2000은 경험 상수이고 TDDnext는 “다음” 제품의 표준1일치료량, MBS는 “다음” 제품의 최소 제조단위입니다. SF는 안전성 계수를 의미하는데 안전성 계수(SF)는 투여 경로나 물질/제형에 따라 변하게 됩니다. 국소제제의 경우 10-100, 경구제제의 경우 100-1000, 주사제의 경우 1000-10000을 사용합니다.

일반 한도값에 근거하는 경우입니다. 치료량 혹은 독성 자료에 근거한 계산법으로 허용하기 어려운 정도의 높고 부적절한 잔류량 수치를 나타내는 경우에 일반 한도값을 적용하는 것이 적합합니다. 일반 한도값은 주로 다음 제조단위 내의 오염물질의 최대농도(MAXCONC)의 상한값으로 정하여집니다. 허용 가능한 오염 물질의 농도는 용량 관계식에 따라 다음과 같이 구합니다.

여기서 MACO는 최대허용잔류량으로 이전” 제품으로부터 이동된 허용 가능한 양이며 이는 치료량 또는 독성자료로부터 계산합니다. MACOppm은 최대허용잔류량으로 ppm 한도로부터 계산합니다. CONC는 다음 배치 중 이전 물질의 농도이며 MAXCONC은 다음 배치 중 이전 물질의 최대 허용 농도입니다.

그리고 MBS는 다음 제품의 최소 제조단위입니다. 이어지는 배치 중 오염 물질의 최대 농도에 대한 일반 상한값은 각 제조업소에서 제조된 제품의 특성에 따라 주로 5-100 ppm으로 정해지며 MACO를 근거로 계산한 이전 제품의 CONC가 일반 상한값을 넘으면, 그 때는 일반상한값이 한도값이 됩니다. 이때 다음 식을 이용하여 일반한도값에 근거한 MACOppm을 계산하게 되는데 MACOppm은 'MAXCONC 곱하기 MBS'입니다.

예를 들어 일반한도값이 100ppm인 경우의 MACO는 최소 제조단위의 0.01%이 됩니다. 그리고 일반한도 값이 10ppm인 경우의 MACO는 최소 제조단위의 0.001%입니다. 스왑 한도값입니다. 모든 표면에 잔류물이 균일하게 분포한다고 가정한다면 스왑에 존재하는 양을 대표값으로 정할 수 있는데 이 값을 기본 정보로하여 분석법과 검출한계를 설정할 수 있습니다. 단 이 방법을 사용하여 얻은 여러 개의 제조시설에서 얻어진 전체량이 MACO 이하의 값이어야 합니다. 스왑 한도값은 식을 사용하여 전체 제조시설 계열에 대한 스왑 한도값의 목표값을 정하게 됩니다. 그 공식은 다음과 같습니다.

스왑 한도값의 허용기준을 설정할 때는 각 시험 결과에 대해 보통 2개의 허용기준을 정하게 됩니다. 허용기준 1은 육안검사에 의한 “잔류물이 보이지 않는다”의 허용기준이 항상 적용되게 되며 허용기준 2의 경우는 치료량 및 독성에 근거한 스왑 한도값과 일반 “ppm 한도값”에 근거한 스왑 한도값 중 가장 엄격한 값이 스왑검사에 이용됩니다.

이때의 허용기준은 전체 제조시 설계 열에 대해 MACO값을 넘으면 안 됩니다. 결과의 평가는 모든 표면에서 검체를 채취하여 분석한다음, 결과를 허용기준과 비교합니다. MACO를 적합한도로 정했을 때는 다음과 같이 나타낼 수 있습니다. 계산과정은 스왑 한도 결과로부터 계산한 가능한 잔류량을 다음과 같이 계산합니다.

여기서 CO는 스왑 시험의 결과로부터 계산된, 제품과 접촉한 세척 표면위의 잔류물질 총량이고 Ai 는 제조시설 1의 시험한 부분의 면적, mi 는 스왑 표면의 단위 면적당 각 스왑 중의 측정량입니다. 헹굼 한도값이란 제조시설내의 잔류량은 마지막 세척 및 가열액 또는 헹굼 용매 중 잔류물의 양과 같다고 가정할 수 있습니다. 이 가정은 더 세척하거나 헹구어도 분석된 용매 부분과 같은 양의 잔류물 이상을 제조시설로부터 씻어 내지 못할 것이라는 최악의 경우를 고려한 것입니다. 이 때의 적합 기준 설정방법은 다음의 식과 같으며 정량을 위해 용매 검체를 취하고 검체 중 잔류량을 적합한 분석방법에 따라 측정합니다.

검체 중 잔류량을 적합한 분석방법에 따라 측정하고 전체 제조시설내의 잔류물의 양은 다음 공식에 따라 산출하게 됩니다.

M은 세척된 제조시설 중 잔류량, V는 마지막 헹굼 또는 세척 용매의 용량이며 C는 검체 중 불순물의 농도 CB는 세척 혹은 헹금 용매의 공시험값입니다. 한번의 세척 또는 헹굼 과정 중 여러개의 검체를 취한 경우는 같은 로트의 용매가 전체적으로 사용되었다면 모든 검체에 대해 하나의 같은 공시험액을 쓰게 되며 기준은 M이 목표값보다 작아야 합니다. 세척제의 기준을 잡을 때는 세척제는 용이하게 제거되어야 하므로, 목표 기준은 검출되는 잔류물이 없어야 한다는 것입니다. 만약 이것이 불가능하다면 적절하고 과학적으로 타당한 근거에 의한기준이 있어야 합니다.

세척이 잘 되었는지를 검증하는 방법의 시작은 먼저 육안 검사입니다. 육안 검사는 샘플링 전 세척 및 건조된 장비의 모든 제품 접촉 표면에 실시하며 육안 상으로 해당 장비가 깨끗하고 잔류물이나 피막이 없다는 것을 확인해야 합니다. 그리고 검사 결과는 문서화해야 합니다. 허용 기준의 설정은 세척 밸리데이션에서 가장 중요합니다.

허용 기준은 세척 절차의 효과에 대한 방향을 제공하고 또한 분석방법 밸리데이션의 파라미터에 영향을 주므로 전체 프로그램의 초석이 되기 때문입니다. 모든 시험 절차와 허용 기준은 계획서에 포함되어야 하며 허용 기준은 합리적인 과학적 근거를 바탕으로 이러한 방법 이외의 다른 방법으로도 설정될 수 있습니다.

목표 물질의 허용기준이 설정되면, 각각의 스왑이나 헹굼 샘플에 있어 목표 물질의 잔류량을 시험해야 합니다. 이를 위한 분석방법은 허용 기준에 부합되도록 개발되거나 선택되어야 합니다. 시험방법의 정확성, 정량의 한계, 직선성, 정밀성 등은 수립되고 문서화되어야 하며 이들 조건들은 제품과 세척제의 미량 잔류물을 측정하는데 사용되는 분석방법 밸리데이션이 적용되어야 합니다. 그리고 회수율 시험이 실시되어야 합니다.

5. 세척 밸리데이션의 문서화 및 재밸리데이션

GMP는 문서에서 시작하고 문서로 끝납니다. 마찬가지로 세척 밸리데이션도 문서로 시작해서 문서로 끝나야 합니다. 한마디로 세척 밸리데이션의 문서 작업은 밸리데이션 프로그램의 필수적인 부분이 되는 것입니다. 가장 먼저 작성해야 할 문서는 세척 밸리데이션 실시계획서입니다. 세척 밸리데이션의 목적은 사용된 세척물질, 세척방법, 사용된 장비의 신뢰성, 그리고 작업자들의 교육이 미리 설정된 제품과 세척제, 그리고 미생물 잔류량을 일관되게 얻는데 효과적이고 재현성이 있으며 적절하다는 증거를 제공하는 것입니다.

제품과 직접 접촉하는 각각의 장비는 최소한 3번의 연속적인 시도가 성공적으로 완료되어야 하고 모든 실시계획서는 실시에 앞서, 검토·승인되어야 합니다. 실시계획서의 주요내용은 승인 페이지, 목차, 목적, 적용범위, 장비나 시스템의 설명또는 흐름도, 배경, 책임, 장비 세척 모니터링, 검체채취 및 시험, 필요 문서, 허용기준 등이 있습니다.

다음으로 세척 밸리데이션보고서입니다. 세척 밸리데이션 최종 보고서는 표지 또는 승인 페이지, 목차, 요약서, 결과의 제시 및 고찰, 이상 및 문제 조사의 요약, 결론, 권장 사항, 첨부 문서 등을 포함합니다. 최초 실시계획서와 교정본은 첨부되어야 하고 보고서의 결과와 고찰 사항은 기본적으로 계획서에 제시된 모니터링 및 시험 결과에 따라야 합니다. 그리고 밸리데이션 결과, 허용기준, 목표결과 그리고 적·부 의견은 쉽게 비교될 수 있어야 합니다.

이미 확립된 밸리데이션의 검토 요인에 영향을 미치는 변화가 있으면 재밸리데이션을 실시하여야 합니다. 예를 들어 세척제의 변경, 청소방법의 변경, 기계·설비등의 변경등이 일어나면 재밸리데이션을 실시해야 하는 것입니다. 재밸리데이션은 기존 결과에 미치는 영향을 신중하게 고려하여 실시합니다.

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