보건의료/GMP 규정 및 품질관리 개론

GMP 의약품 제조 품질관리 | 공정 밸리데이션

곰뚱 2019. 12. 7.

TIP

1. 공정 밸리데이션의 정의와 종류
2. 공정 밸리데이션의 중요성 및 작용 방법
3. 공정 밸리데이션의 실행 순서

만약 계획도 없이 어떤 일을 진행하면 어떻게 될까요? 계획이 있다고는 해도 그 계획을 실행하는 과정이 잘 되어가는지 점검도 하지 않고 일을 진행하면 그 결과는 실패할 수 밖에 없습니다. 의약품은 제형에 따라서 공정 과정이 다릅니다. 만약 공정이 제대로 구성되어 있지 않다면 그 의약품의 품질은 보장될 수 없습니다. 그렇기 때문에 의약품의 제조 공정이 현재 제대로 진행되고 있는지, 문제점은 없는지 밸리데이션을 하는 것은 무엇보다도 중요한 일이라고 할 수 있습니다.

공정 밸리데이션의 정의와 종류

공정 밸리데이션은 무엇일까요? 공정 밸리데이션은 의약품 제조공정이 미리 설정된 기준 및 품질 특성에 적합한 제품을 일관되게 제조된다는 것을 검증하고 문서화하는 것으로 품목별로 실시합니다. 공정 밸리데이션은 예측적 밸리데이션, 동시적 밸리데이션, 회고적 밸리데이션, 재 밸리데이션이 있습니다.

예측적 밸리데이션은 의약품을 판매하기 전에 실시하는 밸리데이션으로서 기존의 연구 결과 등을 근거로 품질에 영향을 미치는 변동요인의 허용조건이 기준에 적합해야 합니다. 예측적 밸리데이션은 판매를 위하여 제조하는 실 생산 규모의 연속 3개 제조단위에 대하여 실시하고, 실시한 후에는 분석한 다음 전체적인 평가를 하는데요. 전체적인 평가에서 3개 제조단위 모두가 적합해 야 합니다.

동시적 밸리데이션은 부득이한 사유로 예측적 밸리데이션을 실시하지 못하는 경우에 한하여 의약품을 제조∙판매하면서 실시하는 밸리데이션으로 원자재의 물성, 조작조건 등의 변동요인이 허용조건 내에 있어야 합니다. 동시적 밸리데이션은 예측적 밸리데이션과 동일하게 판매를 위하여 제조하는 실 생산 규모의 3개 제조단위에 대하여 실시∙분석합니다.

회고적 밸리데이션은 원료약품 조성, 제조공정 및 구조∙설비의 변경이 없는 경우에 한하여 제조한 의약품에 대하여 실시하는 밸리데이션으로 과거 제조 및 품질관리 기록, 안정성 데이터 등 기존 축적된 제조 및 품질관리 기록을 근거로 통계학적 방법에 의하여 해석합니다. 평가는 실 생산 규모로 제조∙판매한 연속적인 10〜30개의 제조단위를 대상으로 실시하며, 그 기간 동안 기준 일탈한 제조단위도 포함하여 평가합니다.

재 밸리데이션은 공정이나 공정의 환경 등을 변경했을 경우와 제품품질에 나쁜 영향을 주지 않는다는 것을 확인하기 위하여 실시합니다. 그리고 원료약품, 자재, 제조공정, 작업실 또는 제조지원시스템 등에 어떤 변경이 발생되었을 경우에도 재 밸리데이션을 실시합니다.

그럼 예측적 밸리데이션의 실행 방법을 알아 보겠습니다. 먼저, 공정 개발단계부터 실시된 위험도 평가를 통해 대상공정 중 중요 공정을 결정합니다. 그리고 그 다음 여러 단계 공정 중에서 위험 발생 가능성과 공정 중 발생되었던 문제점의 확률, 영향을 고려하여 시행 우선순위를 정한 후 이를 반영한 계획서를 작성합니다. 계획서를 작성한 후에는 연속 3회 이상 예측적 밸리데이션을 실시하면서 실시하는 동안 발생된 모든 이상 발생사항을 문서화합니다. 마지막으로 결과를 평가하여 허용기준을 만족하면, 그 공정은 적합한 것으로 판단합니다.

그렇다면 예측적 밸리데이션 계획서를 작성할 때는 어떤 항목을 작성해야 할까요? 예측적 밸리데이션의 계획서에는 전체 공정에 대한 요약, 밸리데이션을 실시할 중요 공정단계의 요약, 사용되는 기기·설비 등의 목록과 교정(Calibration) 및 적격성 상태, 최종제품의 출하(Lot release) 기준, 검체의 시험에 사용되는 분석법의 목록, 밸리데이션 대상인 중요 공정항목과 그에 대한 허용기준, 규격 시험항목 이외의 추가적으로 실시할 시험, 검체 채취 계획, 기록의 방법과 평가결과, 역할과 책임, 일정계획인데요. 이와 같은 항목을 고려하여 계획서를 작성하되, 이 항목들에 한정되어서는 안됩니다.

일반적으로 예측적 밸리데이션을 진행하지만 가끔 동시적 밸리데이션을 진행해야 하는 경우가 있습니다. 동시적 밸리데이션을 실시해야 하는 경우는 적용대상이 드물고 대체의약품이 없어 긴급한 도입이 요구되는 의약품인 경우, 그리고 희귀질환자 치료용 의약품인 경우, 연간 생산하는 제조단위가 1개 이하인 의약품입니다.

동시적 밸리데이션은 정상적으로 생산을 하는 동안에 실시합니다. 회고적 밸리데이션의 실시 방법을 알아 보겠습니다. 회고적 밸리데이션은 이미 지나간 과거의 공정들을 평가하기 위해 실시하기 때문에 원료약품의 조성, 제조방법 및 기계·설비 등에 변경이 없다는 것을 전제로 하여 과거의 제조실적을 검토해야 합니다. 하지만 무균제제의 경우에는 회고적 밸리데이션 자료가 인정되지 않으며, 연간 품질평가 자료로는 회고적 밸리데이션을 갈음할 수 없습니다.

회고적 밸리데이션은 중요한 품질 특성 및 중요 공정 변수가 파악된 경우, 적절한 공정관리 허용기준 및 관리 방법이 확립된 경우, 기계·설비 적합성과 관계없는 작업자의 실수나 기계·설비 이상이외의 다른 원인에 의한 중대한 공정 또는 제품 이상이 없었던 경우, 그리고 기존 제품 유연물질 프로파일이 확립된 경우에 적용합니다.

재 밸리데이션은 단어의 뜻 그대로 다시 한번 해보는 밸리데이션을 의미하는 것으로 변경시 재밸리데이션과 정기적 재 밸리데이션 두 가지가 있습니다. 변경 시 재 밸리데이션은 어떠한 조건이 변경되었을 때 다시 하는 밸리데이션으로 원료의 변경, 포장 자재의 변경, 공정의 변경, 기계·설비·장비의 변경, 제조구역 및 제조를 지원하는 시스템의 변경, 기타의 변경 등이 있을 때 실시합니다. 그리고 정기적 재 밸리데이션은 조건의 변경이 없어도 일정 시간이 지나면 다시 하는 밸리데이션을 의미합니다. 정기적 재 밸리데이션을 실시하는 목적은 그 공정이 적절히 관리되고 있음을 입증하는 것이며, 동시적 밸리데이션으로 실시할 수 있습니다.

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공정 밸리데이션의 중요성 및 작용 방법

공정 밸리데이션의 전제 요건은 다음과 같습니다. 첫째, 공정 밸리데이션을 실시하기 전에 시설, 설비, 시스템 및 장비에 대해 적격성 확인을 해야 하며, 그 결과를 밸리데이션 실시계획서 또는 결과보고서에 명시해야 합니다. 둘째, 제조의 다른 측면도 밸리데이션 되어야 하는데요. 제조용수, 공기조화장치, 압축공기 등 중요한 제조지원시스템, 시험방법, 장비의 세척, 컴퓨터 시스템, 작업실의 환경관리 등을 포함하여 밸리데이션 합니다. 셋째, 작업원에 대한 적절한 훈련과 교육, 작
업원에 대한 적절한 평가가 필요합니다. 그리고 마지막으로 공정 밸리데이션이 실시되는 동안 얻어지는 검체에 대한 분석을 수행할 경우에는 검체 채취방법, 해당 시험법에 대한 밸리데이션이완료되어야 합니다.

공정 밸리데이션을 적용하기 위한 접근 방법은 크게 3가지로 이야기 할 수 있습니다. 먼저 설정된 변수 범위 이내에서 가동해야 합니다. 이 설정된 변수를 벗어나서는 안됩니다. 그리고 사전에 설정된 규격과 품질 특성에 부합해야 합니다. 마지막으로 예측적∙ 동시적∙회고적 밸리데이션 중 예측적 밸리데이션으로 공정 밸리데이션을 실시하는 것이 가장 바람직하며, 제조된 의약품의 시판 이전에 예측적 밸리데이션을 완료해야 합니다.

중요 제조 공정이 있다면 더 신경을 써서 밸리데이션을 실시해야 하는데요. 중요 제조 공정은 해당 공정에 대해 별도로 정해진 밸리데이션 시험항목을 실시하고, 미생물한도, 잔류유기용매, 보존제 함량, 용출성 및 순도시험 등을 추가 시험 항목으로 설정합니다. 그리고 중요 공정 파라미터와 중요 기계를 변경했을 경우에는 밸리데이션과 안정성 시험 실시 여부에 대해서 검토하며, 품질과 관련이 없는 공정 변수는 공정 밸리데이션에 포함시키지 않도록 합니다.

공정 밸리데이션은 다음과 같은 장점이 있기 때문에 의약품을 제조할 때는 반드시 수행해야 합니다. 공정 밸리데이션은 연구소 또는 제제개발 부서가 기 설정된 제조 공정 파라미터에 대한 최적 여부를 점검할 기회를 갖게 되며, 파일럿 배치와 리얼 배치간의 공정 차이를 실제 점검할 수있게 합니다.

그리고 품목허가 이전에 공정에 대해 충분히 경험하게 하고, 공정상의 문제점을 최대한 확인할 수 있게 하는데요. 품목허가 이전이므로 최악의 문제점이 있더라도 제조 공정의 변경을 통하여 개선한 후 재시도할 수 있습니다. 또한 품목허가 후 공정의 변경은 의약품 동등성 등의 업무 부담이 발생하지만 허가 전 공정밸 리데이션으로 이에 대한 업무 부담을 경감시킬 수 있으며, 생산자동화시스템을 사용하는 경우에는 전자 제조 및 포장 기록서의 완전성을 사전에 평가할 수 있 습니다.

만약 공정 밸리데이션을 실시하지 않는다면 어떻게 될까요? 공정 밸리데이션을 실시하지 않으면 제조 공정의 재현성 부재에 기인하여 일탈이 발생하고, 제제개발 단계와 실생산에서의 차이로 인한 일탈이 발생할 수 있습니다. 제조 공정 재현성 부재에 기인한 일탈 사례로는 과립액의 부정확으로 인한 과다 함습 또는 용출 규격 일탈, 운전 조건의 적정성 결함으로 인한 의약품의 중량 편차 발생, Rotator 등의 기계적 재현성 부적합으로 인한 혼합 균질성 저하, 타정압과 운전조건의 부정확으로 인한 함량 균일성 문제 발생 등이 있습니다. 제제개발 단계와 실생산에서의 차이로 인한 일탈 발생의 원인은 제조단위 증가에 따른 차이와 기계, 가동조건, 환경 차이의 발생입니다. 따라서 시판용 의약품의 제조에 앞서 공정 재현성을 파악하고 일관되게 품질규격을 충족함을 시험적으로 확인하는 것이 필요합니다.

이렇게 중요한 공정의 재현성 확보를 위해서는 단계별로 평가가 필요합니다. 먼저 R&D 단계에서의 공정개발이 이루어지고 나면 상업용 제조에 사용되는 제조장비들에 대한 적격성 평가를 실시하며, 가능한 경우 소규모의 시험생산을 합니다. 그리고 시험생산을 통해 개발된 공정의 적합성이 확인되면 공정 밸리데이션을 실시합니다. 공정 밸리데이션이 완료된 후에도 제조공정이 밸리데이션된 상태를 유지하고 있다는 것을 연간품질평가를 통해 검토하고 관리합니다.

공정 밸리데이션의 실행 순서

공정 밸리데이션은 밸리데이션 팀 구성, 밸리데이션 마스터 플랜 작성, 관련 SOP(표준작업지침서) 작성 및 점검, 제품의 우선 순위 및 대상 제품 선정, 공정 밸리데이션 protocol 작성 및 승인, 공정 밸리데이션 report 작성 및 승인, 밸리데이션 summary report의 순서로 이루어집니다. 이중 밸리데이션 팀 구성, 밸리데이션 마스터 플랜 작성, 관련 SOP(표준작업지침서) 작성 및 점검, 제품의 우선 순위 및 대상 제품 선정은 준비단계, 공정 밸리데이션 protocol 작성 및 승인, 공정 밸리데이션 report 작성 및 승인, 밸리데이션 summary report는 실행단계입니다.

그럼 준비단계를 좀 더 자세히 살펴 보도록 하겠습니다. 공정 밸리데이션의 준비단계 중 첫 번째 단계는 밸리데이션의 팀 구성입니다. 밸리데이션 팀 구성에서는 품질보증(QA), 품질관리(QC), 생산부를 적절히 구성하고, 밸리데이션 전반을 관리하는 팀 리더를 선정한 후 역할을 부여해야 합니다. 그리고 전반적인 문서를 관리하는 품질보증, 밸리데이션 관련 시험을 담당하는 품질관리, 공정 진행 및 일부 시험을 실시하는 생산 등 팀 구성원의 역할 분담이 이루어져야 합니다. 이때
밸리데이션 검토 위원회는 GMP 위원회와 똑같게 구성하면 됩니다.

두 번째 단계는 밸리데이션 마스터 플랜 작성인데요. 밸리데이션 마스터 플랜에는 개요 및 필요성 등 밸리데이션 전반의 일반사항, 구성 및 책임을 담당하는 밸리데이션 팀, 밸리데이션 문서의 검토 및 승인 절차, 공정 밸리데이션 검증 항목 등 밸리데이션의 핵심내용을 언급하고, 밸리데이션 실행 일정을 작성합니다.

세 번째 단계는 관련 SOP(표준작업지침서) 작성 및 점검입니다. 관련 SOP(표준작업지침서) 작성 및 점검단계에는 밸리데이션 일반 규정, 공정 밸리데이션 일반 SOP, 대상 제품 제조 및 분석 장비의 작동 방법, 대상 제품 제조 및 분석 장비의 청소 방법, 대상 제품 제조 및 분석 장비의 예방 점검 및 교정 방법, 일탈 처리 절차, 변경 관리 절차, 문서 관리 절차를 작성하고 점검해야 합니다.

네 번째 단계는 제품의 우선 순위 및 대상 제품 선정입니다. 이 단계에서는 밸리데이션 팀 구성, 밸리데이션 마스터 플랜 작성, 관련 SOP(표준작업지침서) 작성 및 점검 단계를 토대로 제품의 우선 순위 및 대상 제품을 선정하도록 합니다. 제품의 우선 순위 및 대상 제품의 선정은 회사의 여건과 상황을 고려하여 신중하게 결정되어야 합니다.

이번에는 실행단계를 좀 더 자세히 살펴보도록 하겠습니다. 실행단계 중 공정 밸리데이션 protocol 작성 및 승인 단계에서는 밸리데이션용 제조기록서가 필요합니다. 이 밸리데이션 제조 기록서에는 cover page, 목차 및 첨부물 목록, 밸리데이션을 통하여 얻고자 하는 것, 밸리데이션 팀의 구성, 책임, 역할, 관련 SOP 및 교육결과 확인, 제품의 일반사항, 공정도, 원료량, 시험항목 및 분석방법, 사용장비의 리스트 및 교정 여부 확인, 위험분석, 제품시험 결과, 일탈 및 실패결과 조사, 참고문서, 결론, 첨부분서 등이 포함되어야 합니다.

밸리데이션용 제조기록서는 해당 공정 밸리데이션에 한정하여 사용하며, 프로토콜에 포함합니다. 공정 별 추가적인 밸리데이션 활동을 포함하고, 각 작업자가 명확히 실행 가능하도록 작성하며, 샘플 번호 및 샘플링 방법을 명확히 규정해야 합니다. 그리고 완료 후 폐기되는 것을 원칙으로 하며, 밸리데이션 결과에 따라 제조공정을 확정하고 제조기록서를 개정합니다. 공정 밸리데이션이 준비단계와 실제 실행 단계를 거쳐 완성된 후에는 반드시 사후 관리가 필요 합니다. 사후 관리에서는 결과의 반영 및 재 밸리데이션을 시행하는데요. 구체적으로는 각 공정순서 정립, 정립된 공정순서대로 제조기록서 작성, 필요시에는 제품표준서 변경 등을 합니다. 이처럼 공정 밸리데이션은 사람에 대한 교육과 조직운용에 관련된 문제라고 할 수 있습니다.

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