보건의료/GMP 규정 및 품질관리 개론

GMP 의약품 제조 품질관리 | 시설 및 환경의 관리

곰뚱 2019. 11. 21.

TIP

1. 시설관리
2. 자동화장치의 관리
3. 환경관리

의약품의 제조 공정 만큼 중요한 것이 시설 및 환경의 관리 입니다. 의약품의 제조 시설이 청결하지 않고 환경 관리가 제대로 되어 있지 않는다면 아무리 의약품을 깨끗하게 잘 만들고 싶어도 청결하게 만들 수 없습니다. 만약 주방이 지저분하다면 그곳에서 만드는 음식이 깨끗하다고 할 수 있을까요? 이렇듯 시설 및 환경을 제대로 관리 하는 것은 의약품을 청결하게 만드는 것의 기본 중의 기본이며 매우 중요한 요소라고 할 수 있습니다. 의약품도 마찬가지겠죠? 의약품 제조 시설이 청결하지 못하면 깨끗하지 못한 의약품이 만들어집니다. 의약품은 사람의 생명을 다루기 때문에 특별히 더 시설 및 환경의 관리에 신경을 써야 할 것입니다.

1. 시설관리

의약품 제조소는 「약국 및 의약품 등의 제조업∙수입자 및 판매업의 시설기준령」에서 정한 시설 기준에 맞도록 설치해야 하며, 정기적으로 점검해서 의약품의 제조 및 품질관리에 지장이 없도록 유지ㆍ관리ㆍ기록해야 합니다. 이러한 의약품 제조소는 작업소, 시험실, 보관소로 분류할 수 있습니다. 작업소는 다시 의약품이 노출되는 작업실과 의약품이 노출되지 않는 작업실로 분류할 수 있습니다. 의약품이 노출되는 작업실은 완제의약품을 충전하고 1차 포장을 하는 곳 등이 있고, 원료의약품을 정제∙여과∙분쇄∙충전하는 작업실이 있습니다.

의약품이 노출되지 않는 작업실은 완제의약품을 2차 포장하는 곳, 원료 의약품 노출공정 이외의 작업실이 있습니다. 시험실은 일반시험실, 무균시험실, 동물시험실이 있고, 보관소는 원료보관소, 자재보관소, 반제품보관소, 완제품보관소가 있습니다. 시설∙설비에서 주로 사용하는 용어인 분리, 구획, 구분의 용어 상 차이점에 대하여 알아보도록 할까요?. 어휘적 의미는 같지만 GMP 시설 관리 기준에서는 분리, 구획, 구분의 의미를 달리 사용하고 있습니다.

먼저, 분리는 별개의 건물로 되어있고 충분히 떨어져 공기의 입구와 출구가 간섭받지 않는 상태 또는 이와 동등한 상태를 의미합니다. 그리고 동일 건물인 경우에는 벽에 의해 별개의 장소로 나누어져 작업원의 출입 및 원자재의 반출입구역이 별개이고 공기조화장치가 별도로 설치되어 공기가 완전히 차단된 상태를 의미하기도 합니다.

구획은 동일 건물내의 작업소, 작업실이 벽, 칸막이 등에 의해 나누어져 공정간의 교차오염 또는 외부 오염물질의 혼입이 방지될 수 있도록 되어있는 상태를 말하며, 작업원과 원자재의 출입이나 공기조화장치를 공정성격에 따라 공유할 수 있습니다. 마지막으로 구분은 선이나 줄 등을 사용하거나 충분한 간격을 두어 착오나 혼동이 일어나지 않도록 되어 있는 상태를 말합니다.

그럼 시설관리 방법을 알아 볼까요? 먼저, 작업소의 기계ㆍ설비 배치도를 구비하고 기계·설비는 제조공정 흐름에 따라 배치하여 공정이 역방향으로 흐리지 않도록 해야 합니다. 이것은 교차오염과 혼동을 방지하기 위해서입니다. 그리고 등록된 해당 중요 기계, 설비에 대해서는 사용되는 의약품을 지정해야 하고, 중요 기계ㆍ설비는 가동일지 또는 사용기록 등의 적당한 방법으로 제품명, 제조번호 및 제조일자를 기록해야 합니다.

또한 기계, 설비에 대하여 관리번호나 코드등을 부여하고 지정된 기계, 설비가 사용되는지를 확인해야 합니다. 제조용수 시스템은 용도에 맞는 품질과 필요량 만큼의 제조용수를 생산할 수 있어야 하며, 각종 배관에는 그 내용물에 따라 색을 다르게 하여 각각 구분될 수 있도록 하고 내용물과 흐름방향을 표시해야 합니다. 윤활유, 냉매 등은 의약품을 오염시키지 않도록 관리해야 합니다. 그러므로 사용하기 전 반드시 품질부서 또는 품질보증 부서에서 등록해야 하며, 매 입고 시마다 적절한 관리가 필수라고 할 수 있습니다.

그리고 소독제의 경우에는 종류, 농도, 유효기간 등을 정해야 하며, 작업소의 하수구는 배치도를 구비하고 사용하지 않는 하수구는 밀폐시켜야 합니다. 고장 등으로 사용하지 않는 기계∙설비는 작업소에 두지 않거나 사용할 수 없음을 표시해야 합니다. 그리고 무균제제가 아닌 것으로서 주성분 모두가 생약 및 한약 또는 이를 단순 추출형태로 함유한 의약품 및 임상시험에 사용되는 의약품을 제외하고 제조 및 시험에 사용되는 중요 기계∙설비에 대해서는 오차 확인 후 허용오차범위를 벗어나는 경우 조정하는 교정과 설계한 대로 제작, 설치되고, 목적한 대로 작동하여 원하는 결과가 얻어진다는 것을 증명하고 문서화하는 것인 적격성 평가를 실시해야 합니다.

생약 및 한약을 원료로 사용하는 의약품의 경우에는 일반 화학원료를 사용하는 의약품보다 세심한 보관 관리가 필요하고, 원생약의 전처리 작업은 별도의 전용시설과 제진 설비를 갖춘 작업실을 두어야 합니다. 마지막으로 작업실의 습도가 높으면 곰팡이가 발생하기 쉬우므로 수증기를 배출할 수 있는 설비를 갖추고, 필요하면 금속을 검출하기 위하여 금속감지기를 설치합니다.

2. 자동화장치의 관리

자동화장치에는 무엇이 있을까요? 자동화장치는 실험실 정보 시스템(LIMS : Laboratory information management system), 생산 실행 시스템(MES : Manufacturing Execution system), 자동창고 관리 시스템 (WMS : Warehouse management system)이 있습니다. 이러한 자동화장치의 기록은 조작 또는 변경되지 않도록 권한이 부여된 자만 접근이 가능하도록 제한규정을 정하는 등 해당 운영시스템에 적합한 보안조치가 있어야 합니다. 그리고 자동화장치 등에 의한 기록은 대체 시스템을 이용하여 정기적으로 백업하는 등 자료가 유실되지 않도록 별도로 저장하여 보관합니다. 또한 보관 및 보안을 위해 별도의 기록보관소를 지정하고 기록의 접근을 관리합니다.

자동화를 진행할 때 자동화 장치는 의약품의 품질 향상에 매우 중요한 영향을 미치므로 여러 가지 사항들을 확인하여 진행 하는 것이 좋습니다. 자동화 시스템 운영에 관한 사항을 간단히 알아보도록 합시다. 먼저 일반적으로 자동화장치 설치 테스트 시 문서 확인에 필요한 사항으로는 사용자 가이드 및 기술 가이드 문서, SOP, 교육 훈련 스케줄, 보안 관리 절차, 로그북, 계측 장치 리스트, 규격 시트, 증명서와 교정 절차, 도면, 설비 리스트와 규격 시트, 소프트웨어 목록, 프로그램 소스 코드, 예방적 유지관리 프로그램, 핵심 예비 부품 리스트 등이 있습니다.

자동화 시스템에 대하여 고려해야 할 사항은 정전되었을 때 핵심 데이터 손상 방지 및 통제 상태에서의 재가동 용이성, 시스템 접근 및 보안 기능, 감사 추적 및 주요 동작 기록, 수작업에 의한 데이터 입력 방법, 전자 서명 방법, 경보 및 오류 메시지, 추가 처리를 위해 다른 패키지나 시스템으로 핵심 데이터 전달 여부, 백업 및 복구 방법, 데이터 보관 및 검색 방법입니다. 마지막으로 정보 보안에서는 물리적 보안 방법, 시스템 접근 보안 및 보안 방법, 공유 네트워크 자원 유지 방법, 인터넷 접속 및 사용 기록 관리 방법, 모바일 컴퓨팅 자원의 활용 방법, 외부 컴퓨터 시스템 접속 방법, 바이러스 예방 대책, 침입 감지 방법을 고려해야 합니다.

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3. 환경 관리

의약품 제조소는 의약품 제조공정 중의 오염을 방지하기 위하여 다음의 내용에 따라 적절한 작업환경을 유지ㆍ관리하고 그 내용을 기록해야 합니다. 먼저, 의약품의 종류ㆍ제형ㆍ제조방법 또는 제조시설 등에 따라 작업소의 청정구역과 청정등급을 설정해야 하며, 그 청정등급이 유지되도록 정기적으로 점검하고 관리해야 합니다.

그리고 공기조화장치는 청정등급유지를 위해서는 필수적이고 중요한 것이므로 주기적으로 점검하고 기록해야 합니다. 그리고 등급이 낮은 작업실의 공기가 높은 등급으로 흐르지 못하도록 차압을 유지해야 합니다. 마지막으로 제조조건과 보관조건에 적절한 온도 및 습도가 유지되도록 정기적으로 점검해야 합니다.

차압은 어떻게 관리해야 할까요? 차압이란 문을 열고 닫았을 때의 압력의 차이를 의미합니다. 청정등급의 경우 각 등급 간의 공기의 품질이 다르므로 등급이 낮은 작업실의 공기가 높은 등급으로 흐르지 못하도록 어느 정도의 공기압차가 있어야 합니다. 즉 높은 청정등급의 공기압은 낮은 청정등급의 공기압보다 높아야 하는 것입니다. 등급이 다른 두 작업실 사이의 공기압차는 10～15 pascal(1.02～1.53mm H₂O)은 되어야 한다고 권고하고 있습니다.

차압은 문위에 설치된 차압계를 읽어 판별합니다. 온도와 습도는 어떻게 관리해야 할까요? #작업실과 보관소의 온도는 보통 20~26℃로 관리되는데, 이 중 저온실은 2~8℃로 관리됩니다. 습도는 보통 30~60%RH로 관리됩니다. 이런 조건이 유지되지 않고, 온도나 습도가 너무 높거나 낮으면 의약품의 안정성에 영향을 미쳐 제조 기준에 적합한 의약품을 제조하기 어렵습니다.

작업실 및 보관소 등에서 온도, 습도 등의 조건이 유지되도록 도와주는 시스템을 HVAC 시스템이라고 부릅니다. HVAC은 Heating Ventilation Air Conditioning의 약자로서 공기조화라고 부릅니다. 이러한 HVAC 시스템은 청정한 공기를 공급하여 미생물 오염을 방지하고, 환기 횟수와 공기압을 조절하기 위해 설치합니다.

그리고 온도와 습도를 조절하고, 작업원을 보호하며, 환경을 보호하기 위해서도 설치합니다. 공기조화기의 구조는 Pre-Filter, Medium Filter, Cooling Coil, Heating Coil, Blower, HEPA Filter 등으로 구성되는데 이때 사용되는 HEPA Filter의 완전 여부를 검사하는 시험이 DOP 및 PAO Test입니다. 현재 DOP는 유해성 문제로 사용하지 않고 있으며, PAO를 사용하고 있습니다.

설치된 HEPA Filter를 한번 살펴볼까요? HEPA Filter는 High Efficiency Particular Air Filter. 고성능필터라고 부릅니다. 이 필터에 직경이 0.3마이로메타인 먼지샘플 1만개가 들어있는 공기를 강제로 통과시켰을 때 3개 이하만 빠져나오고 9,997개 이상은 필터에 포집 되는 필터를 일컫는 것인데요. HEPA Filter는 클린룸 또는 바이오 클린룸 등 공기청정도가 가장 엄하게 요구되는 장소에서 전처리필터와 같이 많이 쓰입니다.

의약품 GMP 시설의 천장과 바닥은 어떤 모양을 하고 있어야 할까요? 보시는 것처럼 천장과 바닥의 구석은 먼지가 쌓이지 않도록 동그랗게 만들어야 합니다.

창문은 45도 각도로 먼지가 쌓이지 않도록 해야 합니다.

작업소의 배수구는역류를 방지할 수 있도록 이중으로 제작되어야 하고, 정기적으로 소독해야 합니다.

의약품을 제조하는 GMP영역은 Door Interlock으로 구획하여 분리해야 합니다. Door Interlock이란 교차오염 방지를 위하여 전실 또는 중요 지역의 문이 동시에 열리지 않도록 하는 장치입니다. 이러한 Door Interlock은 동일건물 내 Door 개방으로 인한 교차오염을 방지하고, 공조설비 차압을 유지하기 위하여 전실 간의 Door 개방 시 전체 개방을 차단합니다. 이때, 공기흐름을 유지하여 온도와 습도 조건을 항상 유지합니다.

위의 표는 제조작업의 종류에 따른 청정도 관리 기준을 나타낸 것으로 국제 기준 또는 국가에 따라서 약간의 차이가 있을 수 있습니다. 예를 들어 A 등급에서는 비작업시의 경우 0.5 마이크로미터 입자는 3520개 이하로, 5마이크로미터 이하의 입자는 20개 이하로 관리합니다. 이 기준은 작업시의 기준과 동일합니다. 그렇지만 B, C, D 등급의 경우에는 0.5마이크로미터의 입자수와 5 마이크로미터의 입자수가 비작업시와 작업시가 달라지게 됩니다.

이때 비작업 시와 작업 시의 차이는 다음과 같습니다. 먼저 “비작업 시” 상태란 생산설비의 설치가 완료되고 작업원 없이 설비가 가동되는 상태를 말합니다. 그리고 “작업 시” 상태란 명시된 수의 작업원이 작업하고 있는 상태에서 정해진 바에 따란 생산 설비가 가동되고 있는 상태를 말하는 것입니다. 청정도란 일정한 공간내에 일정 크기 이상의 입자가 일정 개수 이내로 포함되어 있는 정도를 의미합니다.

청정도의 관리기준은 청정도 등급에 따라 1A, 1B, C, D등으로 표현이 가능하기도 하고 클래스로 표현할 수도 있습니다. 미 연방 규격 기준에 의하면 0.5㎛ 이상 크기의 입자가 ft3 (1세제곱피트) 중에 몇 개 포함되어 있는가에 따라 class로 표시하며 가장 널리 사용하는 규격입니다. 청정등급 별로 해당 작업실, 구조조건, 환기횟수 및 관리기준이 상이합니다. 청정등급에 따른 입자의 차이 와 환기횟수, 관리기준을 주의 깊게 봐주시기 바랍니다.

무균작업이 실시되는 곳에서는 낙하균(settle plate), 부유균(volumetric air), 표면균 검체채취 등과 같은 방법을 사용하여 모니터링을 자주 수행해야 합니다. 또한, 중요 작업이 끝난 뒤에는 표면과 작업원을 점검해야 하고, 시스템 밸리데이션, 청소 및 소독과 같은 생산 작업과 추가적인 미생물 모니터링도 필요합니다.

작업 중 청정구역 미생물 평가 권장 한도는 다음과 같습니다.