보건의료/GMP 규정 및 품질관리 개론

GMP 의약품 제조 품질관리 | 제조지원 밸리데이션

곰뚱 2019. 12. 20.

TIP

1. 의약품 제조 사용 용수 종류 및 적용법
2. 제조용수밸리데이션의 중요성 및 조건설정방법
3. 제조용수시스템밸리데이션 적용시 유의사항
4. 제조용수밸리데이션 진행 방법
5. 공기조화장치밸리데이션 목적 및 고려사항
6. 공기조화장치시스템 검증 기간 및 주기

만약 음식을 청결하게 제조하고 싶더라도 음식을 만드는 부엌이 더러우면 깨끗한 음식을 만들 수 없습니다. 의약품도 마찬가지입니다. 우수하고 품질이 보증된 의약품을 일관되게 제조하기 위해서는 의약품 제조환경 관리가 대단히 중요합니다. 이 중에서 공기와 물은 기본적이면서 가장 중요한 요소임에 틀림없습니다.

1. 의약품 제조 사용 용수 종류 및 적용법

먼저 의약품 제형과 그에 따른 사용 용수에 대해 살펴보도록 하겠습니다. 의약품에는 여러 제형이 있으며, 그 품질특성을 고려해야 합니다. 따라서 해당 제형 및 완제품의 규격에 맞는 적절한 물을 사용해야 하는데 결국 제조하고자 하는 제품에 물을 사용할 경우 사용하고자 하는 용수의 종류를 선정한 뒤 각 단계별로 원수로부터 그 용도에 맞는 물을 얻기 위한 시스템을 결정하면 됩니다.

제조용수 밸리데이션을 위해서는 공무, 이화학, 미생물 시험실 및 품질보증 부서와 같은 많은 전문분야 사람들의 지식과 경험이 필요하며 특히 주사용수의 경우 무균성, 엔도톡신 및 미립자의 한도 등이 요구되어지며 다음 사항을 고려합니다. 의약품 제형 및 사용 용수는 먼저 원료약품 제조에는 상수 또는 정제수를 사용합니다. 특히, 원료약품 제조에 상수를 사용할 경우 상수에 포함된 금속이온 때문에 원료약품 또는 그 중간체와 킬레이트화합물을 만들어 착색되는 경우가 있어 화합물의 특성을 생각하여 어떤 물을 사용할 지를 선정해야 합니다.

둘째, 주사제용 원료약품의 경우, 그대로 분말충진되는 원약 최종공정에 이용되는 물은 주사제의 제조에 이용되는 것과 동급의 물을 사용해야 합니다. 그리고 주사제용 원료약품에서 최종제품이 되기까지의 과정에 멸균공정이 있는 원료는 꼭 무균일 필요는 없지만, 일반적으로는 이후 공정에 탈파이로젠 공정이 포함되지 않기 때문에 파이로젠에 의한 오염에는 유의할 필요가 있습니다. 완제의약품의 내용고형제나 내용액제와 같은 경구제의 경우는 정제수를 사용하고 필요시 미생물 한도를 정한 수질관리가 필요합니다. 의약품 제형에 따라 필요한 용수의 규격은 대한약전 제제총칙 및 각국 공정서를 참조하여 결정합니다.

2. 제조용수밸리데이션의 중요성 및 조건설정방법

의약품 제조에 사용되는 용수의 경우도 마찬가지로 제조용수 사용자가 ‘미리 설정되어 있는 판정 기준’과 최신의 공정서 등에 수재되어있는 방법 등을 사용하여 해당 기준에 대한 ‘검증’을 실시하고 이를 ‘문서화’하면 밸리데이션 되었다고 볼 수 있습니다. 대한약전 이외의 공정서에 기술되어 있는 물의 품질기준과 관리방법은 해당국에서 정한 최소 요구사항으로 필요한 경우 사용 목적에 맞게 기준을 추가할 수 있습니다. 수질 관리의 시작은 원수로부터 시작되며 최종 사용수의 규격에 맞는 물을 제조하는 과정은 결국 공정서 상에 명시된 화학적, 물리적, 미생물학적 기준 및 사용 목적에 따라 결정되어지므로 이에 맞는 시스템을 설계·설치하는 것이 중요합니다.

제조용수 밸리데이션의 일반 조건입니다. 먼저 사용되는 물의 용도 및 목적에 맞게 설비가 설계·설치·운전되어야 합니다. PhaseⅠ,Ⅱ에서는 2～4주간 실시하고 Phase Ⅲ 에서는 11개월 이상 실시해야 합니다. 만약 제조용수로 사용을 원하면 Phase Ⅱ를 진행하면서 제조용수로 사용할 수 있습니다. 순환하지 않는 용수시스템의 경우 Phase Ⅰ을 실시하고, 매 제품의 제조시 마다 사용점에서 전 항목 시험을 실시해야 합니다.

PhaseⅠ에서 실시하여야 하는 시험 항목 중 용수 제조시스템에 대해서는 자사에서 정할 수 있으며, 저장·분배시스템 및 사용점에 대해서는 대한약전에 수재된 제조용수 시험항목을 모두 포함하여야 합니다. 다만, 시험항목 및 시험주기에 대해서는 검체채취 장소별로 정할 수 있습니다. 기 설치된 제조용수 시스템의 경우에는 Phase Ⅱ부터 동시적으로 실시하는 것이 바람직하며 충분한 자료가 확보된 경우 회고적 밸리데이션을 실시할 수 있습니다.

대한약전 이외의 “공정서 및 의약품집 범위지정”(식약처고시)에 수재된 제조 용수의 경우 그 시험항목을 따를 수 있으며 만약 상수를 원료의약품 제조용수로 사용되는 경우 밸리데이션을 실시하여야 하지만 상수를 세척용수로 사용할 경우 밸리데이션 대상에서 제외 가능합니다.

다음은 제조용수 시스템 적격성 점검항목의 예시입니다. 제조시스템, 저장시스템, 분배시스템, 사용점에서 필수 항목과 권고항목에 대하여 자세히 나와 있습니다.

3. 제조용수시스템밸리데이션 적용시 유의사항

제조용수 시스템 밸리데이션 유의사항입니다. 의약품에서 용수는 다양한 용도로 사용됩니다. 제조용수는 주로 원료, 용매 및 세척수로서의 용도이며 원료의약품 및 완제의약품의 원료, 첨가물, 용매 등으로 널리 사용됩니다. 이러한 용수의 관리 기준은 사용되는 목적에 맞게 설정되고 용수의 종류에 따라 각 규제당국 규정, 가이드라인 및 시험기준에 적합하여야 합니다. 제조용수는 제조의약품의 품질에 영향을 주기 때문에 되도록 순수한 물을 써야 하며 색도 및 탁도 등 일반적
외관에서부터 중금속, 유기물, 미립자, 미생물, 소독용 잔류염소, 미생물 및 필요시 파이로젠이 고려되어야 합니다.

용수의 제조특성을 고려하여 품질을 보증하기 위해 공급 원수의 수질 및 적절한 품질 관리, 목적하는 용수의 품질 규격, 요구되는 사용량, 제조용수 시설에 대한 적격성 실시, 용수 제조공정의 과학적 타당성과 합리적 검증, 분배 루프(loop)의 개수·구성 및 사용점의 위치, 수시 또는 정기 품질 검사를 통한 용수 제조과정의 경향 분석 및 적절한 조치 등을 고려합니다.

제조용수 제조 과정 시 고려사항에 대해 알아보도록 하겠습니다. 먼저 미생물입니다. 미생물은 외래에서 유래가 가능하고, 내재성이 있어 증식하여 의약품 품질에 위해를 줍니다. 제품이 미생물 관리가 필요 없거나 후 공정에서 멸균되면 어느 정도 문제는 없으나 미생물한도 관리가 필요한 제품 및 무균성이 요구되는 원료, 제제용수, 세척용수 모두 미생물, endotoxin에 문제가 될 수 있습니다.

먼저 신설 시설의 경우 2～4주 매일 검체를 채취하여 미생물의 발생 현황 및 균종 등을 조사 기록해야 하고 경고수준(Alert Level) 및 조치수준(Acton Level)을 정합니다. 다음 경향 (Trend)을 관찰하며 해당 조치를 합니다. 검체채취는 저장조 출구, Loop 반환점, 각 사용점, 각기계 전후 등에서 검체를 취합니다. 검체 채취 전에 충분히 Flushing 하고, 채취기구에 대해서 멸균이 필요합니다. 미생물 및 엔도톡신 조정을 위해서는 활성탄 흡착, 열멸균, UV, 여과, 유속 및 필터 완전성 시험 등 적절한 조치를 합니다.

두번째로 외래성를 고려해야 합니다. 공급되는 지하수나 상수도 등 원수 관리를 적절히 해야 한다는 의미입니다. 세번째로는 내재성입니다. 활성탄소, 여과기, 여과재료 등에 대한 관리를 적절히 해야 한다는 의미입니다. 마지막으로 바이오필름인데 바이오필름은 배관에 부착 형성되므로 적절한 관리를 꾸준히 해주어야 합니다.

용수의 종류는 목적에 맞게 공정서에 수재가 되기도 하는데 특히, 용수의 화학적 순도의 조절은 중요하며 이것이 공정서에 수재된 각조의 목적이므로 공정서 기준에 부합하여야 합니다. 공정서에 수재된 제조용수의 경우 공정서에 수재된 다른 물질들과는 달리 제조방법을 기술하고 있는데, 이는 정제되는 방법에 따라 물의 성질이 결정되고 최종적으로는 순도와 관련이 되기 때문입니다.

따라서 제조용수는 공정서에 기술된 방법에 맞게 제조되어야 합니다. 공정서에 수재된 시험항목은 최소의 기준을 설정한 것으로 특별한 용도로 용수를 사용할 경우에는 적합성을 확보하기 위해 공정서에 수재된 용수의 품질보다 더욱 엄격한 기준을 적용할 필요가 있습니다. 제조용수의 사용 목적에 따라 미생물관리가 매우 중요할 수 있습니다. 용수는 다양한 용도로 사용되므로 일부의 용수는 매우 엄격한 미생물 시험을 필요로 하고, 일부 용수는 요구되지 않기도 합니다. 이것은 용수의 용도에 따라 미생물 시험의 적용이 달라지기 때문인데 추가로 용수가 포장되어 제품으로 판매되어지는 경우 사용자의 건강과 안전을 이유로 일부 품목에 대해서는 무균적으로 관리되어집니다.

일반적으로, 미생물 시험은 특성상 그 결과를 분석하고 평가하기 위해 적어도 48～72시간이 소요되고 제조소에서 사용하는 대부분의 제조용수는 연속공정으로 제조된 후 바로 제품 제조 시 사용되어 시험결과 이전에 사용하게 되므로 만약, 해당 공정서 시험 기준에 적합하지 않는 경우가 발생하면 부적합에 대한 조사와 영향을 평가하고, 최종적으로 적합 판정을 받은 제조용수로 사용된 모든 제품에 대한 적·부 판정을 할 필요가 있습니다. 따라서, 이러한 특성 때문에 용수 시스템의 경우 관리 가능한 방법으로 밸리데이션되고 운영·유지 되어야 합니다.

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4. 제조용수밸리데이션 진행 방법

제조 용수 밸리데이션 진행 방법에 대해 알아보겠습니다. 먼저 원하는 물의 품질 특성을 확정합니다. 다음 물의 품질 특성에 맞는 기준치를 확정합니다. 셋째, 원수에서 용도에 맞는 물을 얻기 위한 시스템을 결정하고 사용하게 될 원수로부터 원하는 품질 수준의 물을 생산할 시스템과 부속 시스템을 구체적으로 기술합니다. 그리고 기기, 공정관리, 모니터링을 위한 세부사항을 선정합니다.

세부 사항 선정이 끝나면 그 다음 중요공정상의 유의점을 고려하여 설비·기기의 설계를 실시합니다. 설계 실시 후 설계적격성평가(DQ: Design Qualification)를 실시합니다. DQ는 설계 타당성을 검토하고 설계승인을 실시하는데 가급적 수치로 확인할 수 있도록 합니다. 설계적격성평가가 끝나면 설치적격성 절차를 정합니다. 도면이 실제 구조와 맞는지 검사하고 필요하다면 설치해 놓은 것이 설계 요구 조건에 맞는 지 확인하는 시험을 합니다.

그 다음 운전적격성 절차를 정한다. 각장비나 각종 경보 장치나 조정 장치가 제대로 작동하는 지를 시험하고 검사하고 적절한 경고 및 조치 수준을 정합니다. 운전적격성 평가가 끝나면 성능적격성 절차를 정합니다. 중요 공정의 기준치에 대한 운전 허용 범위가 적절한지 확인합니다. 상당 기간 동시적 또는 회고적 밸리데이션을 시행하여 시스템의 재현성을 확인합니다. 이 밸리데이션 기간에 중요 품질 항목의 경고 및 조치 수준이 검증되고 작동 기준이 검증하게 됩니다.

소독 주기와 같은 계속적으로 관리가 필요한 절차에 대해 확립하고 밸리데이션 유지 프로그램에는 시스템 변경시의 관리방법, 예방조치 방법, 기기의 재 밸래데이션이 정해져 있으며 중요공정 모니터링 프로그램과 시정조치도 포함시킵니다. 그 다음 시스템의 성능을 주기적으로 재점검하고 재밸리데이션하는 계획을 수립하고 전 과정에 관하여 계획서를 작성하고 실행 결과를 문서로 남기면 됩니다. 제조용수 밸리데이션에 있어 추가로 고려해야 할 사항은 해당 용수에 대한 검체 채취 방법을 포함한 이화학적 미생물학적 시험방법 검증과 미생물 시험에 있어 사용되는 배지의 관리와 배양되 는 온도 및 발견된 균종의 동정과 오염원의 규명 절차가 필수적입니다. 이러한 제조지원 설비의 밸리데이션은 단순히 1회성이 아니라 시스템의 지속적인 운영·점검·확인·유지·보수·교육 등 전반적인 관리를 말하는 것입니다.

5. 공기조화장치 밸리데이션 목적 및 고려사항

공기조화장치 밸리데이션은 의약품 품질과 관련하여 무균제제의 무균성 보증과 항암제와 같이 약리 활성 및 세포독성이 강한 물질, 페니실린 같은 알러지 유발 물질 등의 교차오염방지 및 필요에 따라 보관조건 등을 만족하기 위해 공조시스템이 설치되어집니다. 이러한 목적을 위해 공기 조화장치의 밸리데이션이 필요한데 우리나라의 GMP에 있어서도 페니실린제제나 성호르몬제제, 생물학적 제제의 경우 별도의 공조를 두도록 하여 의약품의 품질관리에 만전을 기하도록 하고 있습니다.

공기조화장치 밸리데이션 일반적 고려사항입니다. 먼저 공기조화장치 시스템은 공급되는 공기로 인한 교차오염 발생 가능성이 있으므로, 필요한 경우 목적에 맞게 별도의 공기조화장치를 설치하는 것이 바람직합니다. 둘째, 해당 제품의 품질특성 및 생산 규모 등을 고려하여 시스템을 설계하여야 합니다.

셋째, 공급되는 공기의 청정도는 규정에 맞게 설정하여야 합니다. 넷째, 설정된 기준대로 실제 조건에서 만족하는 자료가 얻어지는지를 확인하여야 합니다. 다만 자료 측정의 위치, 빈도나 기간 등에 대한 검체채취 방법은 합리적으로 설정하여야 합니다. 다섯째, 청정도 등급에 따라 측정방법 및 평가방법을 고려할 수 있습니다. 마지막으로, 24시간 가동하지 않는 공기조화장치의 경우 OQ 단계에서 실제작업 조건(In Operation 상태)을 고려하여 실시하는 것이 바람직합니다.

청정도를 결정하거나 평가할 경우 다음 사항을 고려하여야 합니다. 먼저 평가방법을 고려해야 하며 측정기구는 무엇으로 할지, 그리고 측정점의 수는 몇 개나 할지 결정해야 합니다. 측정점의 수는 청정도 지역의 면적이나 청정등급 등 작업소의 특성을 고려하여 정합니다. 또한 샘플링 방법, 샘플공기량 및 샘플시간도 정해야 하는데 이때 공기의 흐름이 있는 경우 샘플공기 채취는 등속도 샘플링을 해야 하며 공기의 채취는 공기의 흐름의 방향에 따라서 샘플링을 해야 합니다. 청정도 평가시 고려해야 할 사항 계속입니다. 다섯번째로 측정횟수 또는 빈도도 측정해야 합니다.

이때 1회의 평가에 대하여 3회 이상이 바람직하며 무균 충전 지역 등에 대해서는 연속적인 모니터링이 바람직합니다. 또한 청정도 및 공정의 위험도에 따라 측정 횟수 및 빈도를 결정합니다. 여섯번째로 측정위치를 고려합니다. 측정 위치를 고려할때는 작업면의 높이에서 측정하고, 최악의 위치를 선정합니다. 이때 최악의 위치란 청소하기 어려운 지역, 의약품과 직접 접촉하는 지역, 오염이 되기 쉬운 지역, 이동이 잦은 지역, 평가결과 취약한 지역, 기타 필요한 지역들입니다. 또 한 청정도를 평가할때는 준공시, 비작업시, 작업시 등 제조 공정의 상태가 어떠한지도 고려 대상으로 삼습니다. 공조시스템 밸리데이션 점검항목은 다음과 같습니다.

6. 공기조화장치시스템 검증 기간 및 주기

공조 시스템 성능에 대한 검증 기간 및 주기는 크게 Phase 1부터 3까지 나뉩니다. 먼저 Phase Ⅰ단계에서는 평가위치를 합리적으로 선정하여 해당 지역에 대한 mapping을 하여 1주 (5일 이상) 평가하고 필요한 경우 측정항목에 따라 기간을 조정할 수 있습니다. Phase Ⅱ 단계에서는 Phase Ⅰ 단계에서 실시한 결과를 바탕으로 평가 결과 적합한 경우 최악조건에 해당되는 위치를 포함한 측정위치를 재조정하여 1주 이내 간격으로 재평가를 실시합니다.

연속 4주간 측정한 자료에 문제가 없을 경우 2주 이내 간격으로 12주간 실시하고 연속 12주간 측정자료에 문제가 없을 경우 4주 간격 이내로 8주간 실시하여 문제가 없을 경우 Phase Ⅲ 단계로 넘깁니다. Phase Ⅲ 단계에서는 Phase Ⅱ 단계에서 관측된 자료를 바탕으로 정기적인 시험 위치와 시험주기 및 평가 주기 등을 정합니다. 환경 평가 및 온,습도 측정의 예시는 다음과 같습니다.